LADA（成人潜在性自己免疫性糖尿病）

はい。1型糖尿病は長く「子どもの病気」と考えられてきましたが、どの年齢の大人でも典型的な1型糖尿病を発症することがあります。β細胞が自己免疫によって破壊されて起こる糖尿病は、発症年齢にかかわらず、すべて1型糖尿病に含まれます。免疫系が膵臓のβ細胞を異物と取り違え、少しずつ破壊していき、最終的にインスリンが絶対的に不足します。この自己免疫の過程は、15歳でも45歳でも、70歳を超えてからでも始まることがあります。膵島関連自己抗体（GAD65、IAA、IA-2、ZnT8）も、あらゆる年齢で現れ得ます[1]。

年齢によって変わるのは病気の本質ではなく、その現れ方です。成人で発症する1型糖尿病は、典型的な小児の1型糖尿病と比べて、ふつうゆっくり進行します。大人では、多尿、口渇と多飲、意図しない体重減少、疲れやすさが数週間から数か月かけて現れ、診断時のケトアシドーシスはより少なくなります。成人の糖尿病で最も多いのは2型糖尿病です。そのため、最初は2型糖尿病と診断されることがあります。その後、経過や治療への反応によって、診断が1型糖尿病に変わることがあります。大人に起きた糖尿病は、肥満があっても、必ずしも2型糖尿病とは限りません[2]。

LADA（成人潜在性自己免疫性糖尿病）は、ゆっくり進行する自己免疫性の糖尿病です。独立した病型ではなく、β細胞がよりゆっくり失われる1型糖尿病の一部です[3]。LADAはふつう30歳以降に現れ、膵島関連自己抗体を少なくとも1つ持ちます。最も多いのはGAD抗体です。提案されている定義の一つでは、診断から6か月間はインスリンが不要であることも条件とされています[4]。ただし、世界共通で認められた診断基準はありません[3]。LADAという呼び名がインスリン治療の開始を遅らせることがあるため、治療は名前ではなく、自己抗体、Cペプチド、経過に基づいて決めます[3]。

「1.5型糖尿病」という非公式の呼び名は、1型と2型の両方の特徴をもつ、見かけ上の中間的な性質を表しています。下の表がそれを示しています。LADAは、β細胞が自己免疫で破壊される点と、ふつう数年かけてインスリンが必要になる点で1型糖尿病に似ています[3] [5]。一方で、大人になってから、しばしば体重が多めの人やインスリン抵抗性の特徴がある人に発症する点では、2型糖尿病にも似ています。さらに、最初は生活習慣の改善や飲み薬に反応します。患者さんはふつう「ハネムーン期」を経験し、その間は残ったβ細胞がインスリンを十分に分泌します。しかし、この期間はいつか終わります。この中間的な病像を見抜くことはとても大切です。LADAを通常の2型糖尿病として扱うと、特にスルホニル尿素薬を使った場合、β細胞の消耗を早めることがあります。同時に、インスリン治療の適切な開始を遅らせることもあります[6]。

1型糖尿病の典型的な疫学像では、発症のピークは小児期から思春期の10～14歳ごろにあります。しかし、成人期全体で見ると、大人になってから新たに診断される人の絶対数は、小児期より多くなります。これは、成人期がはるかに長い年月にわたるためです。発症率は成人期を通じてほぼ一定で、より高い年齢に小さな2つ目のピークを示す登録もあります[7]。

LADAは特に中年の成人にみられます。LADAの人の多くは30～60歳で診断されます。ピークは40歳代から50歳代です。最初に2型糖尿病とされた成人のかなりの割合が、自己抗体を系統的に調べて陽性となり、LADAに分類し直されます。自己免疫性の糖尿病が「もう起きない」という年齢の上限はありません。70歳を超えた人でも、糖尿病が始まったときには、自動的に2型と決めつけない診断の手順が必要です[6]。

LADAと2型糖尿病の区別は、成人の糖尿病で最も重要な臨床判断の一つです。どちらも、大人に始まる高血糖で、自然にケトアシドーシスを起こしにくいという、よく似た初期の姿を示すことがあります。LADAを疑わせる臨床的な手がかりは次のとおりです。

• 成人としては比較的若い年齢。
• BMIが標準か、やや高い。
• メタボリックシンドロームの特徴のないやせ型：内臓脂肪型肥満、高血圧、中性脂肪の上昇とHDLの低下を伴う脂質異常症、脂肪肝がない。
• 自己免疫疾患の既往：橋本病、バセドウ病、尋常性白斑、セリアック病、悪性貧血、アジソン病。
• 1型糖尿病の家族歴があることもある（2型糖尿病ではない）。

最初に2型糖尿病とされた人に、意図しない体重減少、症状の急な悪化、ケトアシドーシスが現れたら、それもさらなる警告のサインです[4]。こうしたサインがあれば、2型糖尿病としての飲み薬の治療を続けるのではなく、診断を見直す必要があります。嘔吐、息苦しさ、強い眠気が現れたら、すぐに救急外来を受診してください。

検査では、膵島関連自己抗体を測定します。特にGAD抗体は、LADAで最も多く、最も感度の高いマーカーとされています。抗体価が高い場合や、複数の自己抗体がある場合は、診断を強く裏づけます[3]。ただし、抗体価の低いGAD抗体が単独で陽性の場合は、慎重に解釈します。一般の成人の1～2%にもみられるからです[3]。そのため、GAD抗体は1型糖尿病が臨床的に疑われるときにだけ測定します[3]。体内のインスリン分泌の残り具合は、空腹時のCペプチドと、必要に応じて刺激後のCペプチドで評価するのが最もよい方法です。LADAでは、Cペプチドの値が年ごとに少しずつ下がります。臨床的には、LADAの患者さんは2型糖尿病の人と比べて、多くのインスリンが必要な状態へ早く進みます。膵臓のβ細胞が消耗するにつれて、飲み薬、特にスルホニル尿素薬への反応はしだいに弱くなります。そのため、LADAの患者さんには、1型糖尿病が疑われるほかの患者さんと同じく、インスリン治療が勧められます[3]。

2型糖尿病らしくない高血糖がみられる成人では、標準化された膵島関連自己抗体を測定するとよいでしょう。対象はGAD65抗体（GADA）、IAA、IA-2A、ZnT8Aです。5つ目の、より古いマーカーとして、間接蛍光抗体法で調べる膵島細胞抗体（ICA）もあります。この検査は今も受けられますが、特異度が低く、検査室間で標準化しにくいため、現在は勧められていません[1]。実際には、成人ではGAD65抗体が最初に行う検査です。

GAD65抗体は、成人発症の自己免疫性糖尿病で最も感度の高い単独のマーカーです。さらに、診断後も長年にわたって残り、LADAでは唯一陽性の自己抗体であることが多くあります。IA-2Aは小児の1型糖尿病により特徴的で、成人で現れた場合は、より進行の速い病気を示します。ZnT8Aは、GAD65抗体が陰性でも臨床的な疑いが残るときに判断の決め手として役立ち、かなりの数の症例を分類し直すことがあります。IAA（インスリン自己抗体）は特に幼い子どもで有用で、インスリン治療を始める前に測る必要があります。そうしないと、治療によってできる抗体と区別できません。妥当な順序は、まずGAD65抗体を調べ、陰性ならIA-2AとZnT8Aを加えることです。抗体価の低い自己抗体が1つだけの場合は、穏やかな自己免疫の過程や、ときには偽陽性を示すことが多くあります[3]。複数の自己抗体が陽性なら、より強い自己免疫の攻撃と、インスリンが不可欠な状態へのより速い進行を示します[6]。

成人発症の自己免疫性糖尿病を2型糖尿病と誤って分類することは、最もよくある診断の落とし穴の一つです。この誤りが起きる第一の理由は、大人での症状の現れ方が典型的でないことです。子どもでは、1型糖尿病はしばしば強い高血糖とケトアシドーシスで始まります。一方、LADAの形をとる成人の自己免疫性糖尿病は、ふつうゆっくり始まり、症状は軽く、インスリン分泌も最初は保たれています。第二に、2型糖尿病と見た目がかなり重なります。患者さんは体重が多め、または肥満で、運動不足であったり、メタボリックシンドロームの要素をもっていたりすることが多いのです。肥満があっても自己免疫性糖尿病は否定できませんが、日常の診療では、肥満は医師を強く2型糖尿病の診断へ向かわせます[2]。

もう一つの理由は、医療制度の仕組みにあります。自己抗体の検査は、新たに糖尿病と診断された成人の通常の評価に含まれていません。その理由は、費用、検査を受けにくいこと、またはガイドラインが歴史的にこの検査を若い患者さんに限ってきたことにあります。これが、1型糖尿病は子どもの病気で、2型糖尿病は大人の病気だという、年齢にまつわる誤った思い込みを長引かせています。もう一つの落とし穴は、最初は飲み薬がよく効くことです。これは、LADAでまだ残っているβ細胞の働きによるものです。メトホルミンやスルホニル尿素薬で、数か月から数年のあいだ一見満足できる管理が得られることがあります。そのため医師には、簡単で安上がりな解決策に見えてしまいます[6]。

答えは人によって異なります。血糖管理を達成するためにインスリンが必要になるまでの期間は大きくばらつきますが、ふつうは1～5年です。血糖を目標範囲に保つためにインスリンが必要になるまでの速さは、自己免疫の過程が膵臓のβ細胞をどれだけ早く消耗させるかで決まります。一般に、β細胞の量は診断後の最初の数年で比較的早く減り、その後はよりゆっくりで安定した段階に移ります[4]。

ただし、LADAは1型糖尿病の一部であるため、インスリン治療は診断時から勧められます[3]。経過がより2型糖尿病に近い一部の患者さんでは、インスリンを使わない治療を試すこともあります[3]。その場合、血糖が上がったらすぐにインスリン治療を始められるよう、注意深い経過観察と教育が必要です[3]。Cペプチドが非常に低い場合（0.3 nmol/L未満、約0.9 ng/mL）は、典型的な1型糖尿病と同じく、1日に複数回のインスリン注射が必要です[4]。最新の機器（グルコースセンサー、インスリンポンプ）を使うと、典型的な1型糖尿病と同様の利点が得られます[3]。

成人で発症する自己免疫性糖尿病（LADA）の初期には、体内のインスリン分泌が部分的に保たれています。そのため、飲み薬で一時的に血糖管理が改善することがあり、これが2型糖尿病と混同される原因です。しかし、この反応は「借りた時間」にすぎず、その利息はとても高くつきます。自己免疫による破壊は続き（ときに加速し）、残っているインスリン分泌が減るにつれて、飲み薬の見かけの効果は薄れていきます。治療は、最初の血糖の反応ではなく、病気が自己免疫によるものであることに基づいて選ぶべきです。必要に応じて、ふつうCペプチドで推定する残りのβ細胞の働きも考慮します[4]。

スルホニル尿素薬は避けるべきです。すでに負担のかかっている膵臓のβ細胞に、さらに多くのインスリンを出させるからです。その結果、より多くの「雑音」が生じ、免疫系がそれをより「聞きつけ」やすくなります。スルホニル尿素薬はβ細胞の消耗を早め、インスリンが不可欠になるまでの時間を短くすると考えられています。インスリン治療は診断時から勧められます[3]。遅くとも、飲み薬で血糖を目標範囲に保てなくなった時点で始めます。そのサインは、努力してもHbA1cが上がること、Cペプチドの低下、意図しない体重減少、ケトン体の蓄積です[6]。

成人で発症した1型糖尿病は、LADAを含め、若年で発症した1型糖尿病と同じ基本的なリスクの型をもっています。LADAでは、ふつう自己免疫の過程がよりゆっくり進み、残りのβ細胞の働きも長く保たれます。その結果、ふつうは血糖管理がよりよくなります[2]。それでも、1型糖尿病の成人は、一般の人と比べて心血管イベントと全死亡のリスクが高くなります[5] [7]。このリスクは、自動インスリン投与（AID）システムによって将来下がる可能性があります。

LADAが誤って診断され、2型糖尿病として不適切に、典型的にはインスリンなしでスルホニル尿素薬によって治療されると、経過はずっと重くなることがあります。予後を最も大きく左右するのは、目標範囲内時間、変動係数、HbA1cで表される血糖管理の質です。早く正しく分類することで結果は変わります。インスリン治療の遅れとケトアシドーシスのリスクの上昇を避けられるからです[3]。持続グルコースモニタリングとAIDポンプは、代謝の管理と生活の質を大きく改善します。現在では、インスリン治療の開始時から勧められています。成人で発症した1型糖尿病は、真剣に向き合うべき病気です。よい予後のためには、早く正しい診断、診断時からのインスリン治療、最新の機器によるモニタリング、そして心血管リスク因子の積極的な管理が必要です。