Diabète de type LADA

Oui. Le diabète de type 1 a longtemps passé pour une « maladie de l'enfant », mais des adultes de tout âge peuvent développer un DT1 classique. Toutes les formes de diabète apparues par destruction auto-immune des cellules bêta, quel que soit l'âge de début, sont incluses dans la catégorie DT1. Le système immunitaire identifie à tort les cellules bêta pancréatiques comme des corps étrangers et les détruit progressivement, aboutissant à un déficit absolu en insuline. Ce processus auto-immun peut se déclencher à 15, 45 ou même après 70 ans, et les auto-anticorps anti-îlots (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) peuvent apparaître à tout âge [1].

Ce qui change avec l'âge n'est pas la nature de la maladie, mais sa présentation. Le DT1 à début adulte évolue en règle générale plus lentement que la forme pédiatrique classique. Chez l'adulte, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids involontaire et la fatigabilité (fatigue) peuvent s'accumuler sur des semaines ou des mois. L'acidocétose au diagnostic est plus rare. La principale forme de diabète chez l'adulte est le DT2. Il est donc possible que le diagnostic de DT2 soit posé en premier. Le diagnostic peut ensuite être corrigé en DT1, selon l'évolution et la réponse au traitement. Le diabète apparu chez un adulte n'est pas nécessairement un DT2, même en présence d'obésité [2].

Le LADA (diabète auto-immun latent de l'adulte) est une forme lentement progressive de diabète auto-immun. Ce n'est pas un sous-type distinct, mais une partie du spectre du DT1, avec une perte plus lente des cellules bêta [3]. Le LADA apparaît en général après l'âge de 30 ans et présente au moins un auto-anticorps anti-îlots, le plus souvent anti-GAD65. L'une des définitions proposées exige aussi que l'insuline ne soit pas nécessaire dans les 6 premiers mois après le diagnostic [4]. Il n'existe toutefois pas de critères diagnostiques universellement acceptés [3]. L'étiquette de LADA peut retarder la mise sous insuline, c'est pourquoi le traitement s'appuie sur les auto-anticorps, le peptide C et l'évolution, et non sur le nom [3].

L'étiquette non officielle de « diabète de type 1,5 » reflète sa nature apparemment hybride, avec des caractéristiques à la fois de type 1 et de type 2. Ainsi, le LADA ressemble au DT1 par la destruction auto-immune des cellules bêta et par la progression inévitable vers la dépendance à l'insuline (en années). Il ressemble cependant aussi au DT2, car il débute à l'âge adulte, souvent chez des personnes en surpoids ou présentant des caractéristiques d'insulinorésistance. De plus, il répond initialement aux mesures hygiéno-diététiques et aux antidiabétiques oraux. Les patients connaissent en règle générale une période de « lune de miel », durant laquelle la fonction résiduelle des cellules bêta maintient une bonne sécrétion d'insuline. Cette fenêtre se ferme cependant à un moment donné. La reconnaissance de ce phénotype intermédiaire est très importante. Traiter le LADA comme un DT2 ordinaire, en particulier avec des sulfamides hypoglycémiants, peut accélérer l'épuisement des cellules bêta. Cela peut aussi retarder l'introduction en temps utile du traitement par insuline, comme le montre la figure ci-dessous [5].

Le tableau épidémiologique classique du DT1 montre un pic d'incidence dans l'enfance et l'adolescence, autour de 10–14 ans. En considérant cependant toute la durée de la vie adulte, le nombre absolu de nouveaux cas diagnostiqués à l'âge adulte est plus élevé qu'à l'âge pédiatrique. L'explication est simple : la vie adulte couvre beaucoup plus de décennies. L'incidence reste relativement constante au cours de la vie adulte, et certains registres décrivent même un nouveau pic, plus petit, à des âges plus avancés [6].

Le LADA se retrouve spécifiquement chez l'adulte d'âge moyen. La majorité des personnes atteintes de LADA sont diagnostiquées entre 30 et 60 ans. Le pic se situe dans les quatrième et cinquième décennies de la vie, c'est-à-dire autour de 40 et 50 ans. Une part importante des adultes initialement étiquetés DT2 sont reclassés en LADA lorsque les auto-anticorps sont recherchés systématiquement et se révèlent positifs. Il n'existe pas d'âge supérieur au-delà duquel le diabète auto-immun « ne survient plus ». Même si une personne a plus de 70 ans, un début de diabète mérite une démarche diagnostique qui ne suppose pas automatiquement un DT2 [5].

La distinction entre le LADA et le DT2 est l'une des décisions cliniques les plus importantes en diabétologie de l'adulte. Les deux formes de diabète peuvent avoir un aspect initial similaire, avec une hyperglycémie de début à l'âge adulte, sans tendance spontanée à l'acidocétose. Les indices cliniques qui font suspecter un LADA sont :

• l'âge relativement jeune dans le spectre de l'adulte ;
• un indice de masse corporelle normal ou légèrement élevé ;
• un phénotype mince sans caractéristiques de syndrome métabolique — obésité centrale, hypertension, dyslipidémie avec triglycérides élevés et HDL bas, stéatose hépatique ;
• des antécédents personnels de maladies auto-immunes — thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow, vitiligo, maladie cœliaque, anémie pernicieuse, maladie d'Addison ;
• éventuellement des antécédents familiaux de DT1 (et non de DT2).

La perte de poids involontaire, la détérioration symptomatique rapide ou l'apparition d'une acidocétose chez quelqu'un initialement considéré comme DT2 sont des signaux d'alarme supplémentaires [4]. Ces signes exigent une réévaluation du diagnostic, et non la poursuite du traitement oral comme pour le DT2. Si des vomissements, une respiration difficile ou une somnolence apparaissent, va immédiatement aux urgences.

Les investigations de laboratoire reposent sur le dosage des auto-anticorps anti-îlots, en particulier anti-GAD65, considéré comme le marqueur le plus fréquent et le plus sensible dans le LADA. Un titre élevé ou la présence de plusieurs auto-anticorps soutiennent fortement le diagnostic [3]. Un anti-GAD65 isolé, à titre faible, s'interprète toutefois avec prudence, car il apparaît aussi chez 1 à 2 % de la population adulte générale [3]. C'est pourquoi l'anti-GAD65 n'est dosé qu'en cas de suspicion clinique de DT1 [3]. La réserve endogène d'insuline s'évalue le mieux par le peptide C basal et éventuellement stimulé. Dans le LADA, les valeurs du peptide C diminuent progressivement d'année en année. Cliniquement, les patients atteints de LADA évoluent plus rapidement vers un besoin significatif d'insuline que ceux atteints de DT2. La réponse aux antidiabétiques oraux, en particulier aux sulfamides hypoglycémiants, devient de plus en plus faible à mesure que les cellules bêta pancréatiques s'épuisent. C'est pourquoi un patient atteint de LADA se voit proposer un traitement par insuline, comme tout patient chez qui l'on suspecte un DT1 [3].

Lorsqu'un adulte présente une hyperglycémie qui ne ressemble pas à un DT2, il est bon de doser les auto-anticorps anti-îlots standardisés (GAD65/GADA, IAA, IA-2A et ZnT8A). Il existe aussi un cinquième marqueur, plus ancien : les anticorps anti-cellules îlots (ICA), détectés par immunofluorescence indirecte. Ce test est encore disponible, mais il n'est plus recommandé, car il est moins spécifique et difficile à standardiser entre laboratoires [1]. En pratique, le GAD65 est le test de première intention chez l'adulte.

C'est le marqueur individuel le plus sensible pour le diabète auto-immun à début adulte. Il persiste en outre de nombreuses années après le diagnostic et il est fréquemment le seul auto-anticorps positif dans le LADA. L'IA-2A est plus caractéristique du DT1 pédiatrique, et lorsqu'il apparaît chez l'adulte il indique une maladie plus agressive. Le ZnT8A est utile comme arbitre lorsque le GAD65 est négatif mais que la suspicion clinique persiste, et il permet de reclasser une part importante des cas. L'IAA (anticorps anti-insuline) est informatif en particulier chez le jeune enfant et doit être mesuré avant l'instauration de l'insuline exogène. Sinon, il ne peut pas être distingué des anticorps induits par le traitement. Une séquence raisonnable est de commencer par le GAD65, et, s'il est négatif, d'ajouter l'IA-2A et le ZnT8A. Un seul auto-anticorps à titre faible indique souvent un processus auto-immun plus modéré, parfois même un résultat faussement positif [3]. Plusieurs auto-anticorps positifs signalent en revanche une attaque auto-immune plus agressive et une évolution plus rapide vers l'insulinodépendance [5].

La classification erronée du diabète auto-immun à début adulte en DT2 est l'un des pièges diagnostiques les plus fréquents. Cette erreur survient en premier lieu parce que la présentation clinique chez l'adulte est atypique. Chez l'enfant, le DT1 débute souvent par une hyperglycémie importante et une acidocétose. En revanche, les adultes atteints de diabète auto-immun de forme LADA ont en règle générale un début lent, avec des symptômes modérés et une sécrétion d'insuline initialement préservée. En second lieu, il existe un chevauchement phénotypique substantiel avec le DT2, les patients étant souvent en surpoids ou obèses, sédentaires, ou présentant des éléments de syndrome métabolique. L'obésité n'exclut pas le diabète auto-immun, mais en pratique courante elle oriente fortement le médecin vers un diagnostic de DT2 [2].

Le second groupe de raisons tient à l'organisation du système de santé. Le test des auto-anticorps ne fait pas partie de l'évaluation de routine des adultes chez qui un diabète vient d'être diagnostiqué. Les raisons tiennent au coût, au manque d'accès facile au test ou au fait que les recommandations ont historiquement restreint ce test aux patients jeunes. Ce fait perpétue un biais d'âge, selon lequel le DT1 serait une maladie de l'enfant et le DT2 une maladie de l'adulte (ce qui est faux). Un autre piège est la bonne réponse initiale aux antidiabétiques oraux, soutenue par la fonction des cellules bêta résiduelle encore présente dans le LADA. La metformine et les sulfamides hypoglycémiants peuvent assurer un contrôle apparemment satisfaisant pendant des mois ou des années, offrant au clinicien une solution apparemment facile et bon marché [5].

La réponse varie d'un patient à l'autre. Pour atteindre l'équilibre glycémique, l'intervalle de temps jusqu'au besoin d'insuline est très variable, mais en général dans la fourchette de 1 à 5 ans. Le besoin d'insuline finit par apparaître pour maintenir les glycémies dans la cible. Le rythme de cette progression est déterminé par la vitesse à laquelle le processus auto-immun épuise la masse des cellules bêta pancréatiques. En général, la masse des cellules bêta diminue relativement vite dans les premières années après le diagnostic, puis vient une phase plus lente et plus stable [4].

Le traitement par insuline est cependant proposé dès le diagnostic, car le LADA fait partie du spectre du DT1 [3]. Chez certains patients, lorsque l'évolution ressemble davantage à celle d'un DT2, un traitement sans insuline peut être essayé [3]. Dans ce cas, le patient a besoin d'un suivi attentif et d'une éducation, pour que le traitement par insuline commence rapidement si la glycémie augmente [3]. Si le peptide C a des valeurs très basses (en dessous de 0,3 nmol/L, environ 0,9 ng/mL), un schéma insulinique en plusieurs doses s'impose, comme dans le DT1 classique [4]. L'utilisation des technologies modernes (capteurs de glycémie, pompes à insuline) apporte des bénéfices similaires à ceux du DT1 classique [3].

Dans la phase précoce du diabète auto-immun à début adulte (LADA), la sécrétion endogène d'insuline est partiellement préservée. Les antidiabétiques oraux peuvent alors améliorer transitoirement l'équilibre glycémique, d'où aussi la confusion avec le DT2. Ce répit est cependant du temps emprunté, à un taux d'intérêt très élevé. La destruction auto-immune se poursuit (parfois de façon accélérée), et à mesure que la sécrétion résiduelle d'insuline diminue, le bénéfice apparent du traitement oral commence à disparaître. Le traitement ne doit pas être choisi en fonction de la réponse glycémique initiale. Il doit l'être en fonction de la nature auto-immune de la maladie et, éventuellement, de la fonction des cellules bêta résiduelle, typiquement estimée par le peptide C [4].

Les sulfamides hypoglycémiants doivent être évités car ils forcent des cellules bêta pancréatiques déjà stressées à sécréter plus d'insuline. Elles produisent ainsi plus de « bruit », que le système immunitaire « entend » plus facilement. On considère que les sulfamides hypoglycémiants accélèrent l'épuisement des cellules bêta et raccourcissent le délai jusqu'à l'insulinodépendance. Le traitement par insuline est proposé dès le diagnostic [3]. Au plus tard, il commence lorsque les antidiabétiques oraux ne maintiennent plus la glycémie dans la cible. Les signaux sont l'augmentation de l'HbA1c malgré les efforts, la baisse du peptide C, une perte de poids involontaire ou une accumulation de corps cétoniques [5].

Le DT1 avec début à l'âge adulte, y compris le LADA, présente le même profil de risque que le DT1 à début juvénile. Dans la forme LADA, le processus auto-immun évolue en règle générale plus lentement et la fonction des cellules bêta résiduelle se conserve plus longtemps. La conséquence est en général un meilleur équilibre glycémique [2]. Les adultes atteints de DT1 ont cependant un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes par rapport à la population générale [6] [7]. Ce risque pourrait être réduit à l'avenir par les technologies modernes d'administration de l'insuline, c'est-à-dire par les pompes intelligentes, fonctionnant en boucle fermée.

Lorsque le LADA est mal diagnostiqué et traité de manière inappropriée comme un DT2, typiquement avec des sulfamides hypoglycémiants, sans insuline, la trajectoire peut être beaucoup plus sévère. Le déterminant dominant du pronostic reste la qualité de l'équilibre glycémique exprimée par le temps dans la cible, le coefficient de variation et l'hémoglobine glyquée. Une classification correcte et précoce change les résultats, car elle évite un retard du traitement par insuline et le risque accru d'acidocétose [3]. Les systèmes de mesure continue du glucose et ceux de administration automatisée de l'insuline (AID) améliorent substantiellement le contrôle métabolique et la qualité de vie. Ils sont aujourd'hui recommandés dès l'instauration de l'insulinothérapie. Le DT1 à début adulte est une affection sérieuse. Le pronostic à long terme peut cependant s'approcher de celui de la population générale. Pour cela, il faut un diagnostic correct et précoce, une insulinothérapie instaurée dès le diagnostic, une surveillance moderne et un contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire.