داء السكري من نوع LADA

نعم. فرغم أن السكري من النوع الأول عُدّ زمنًا طويلًا «مرضًا للأطفال»، فإن البالغين في أي عمر قد يصابون بالسكري من النوع الأول الكلاسيكي. وكل أشكال السكري التي تظهر بالتدمير المناعي الذاتي لخلايا بيتا، أيًا كان عمر البداية، تندرج في فئة السكري من النوع الأول. فالجهاز المناعي يتعرف خطأً على خلايا بيتا البنكرياسية بوصفها أجسامًا غريبة ويدمّرها تدريجيًا، حتى يحدث عوز مطلق في الأنسولين. وهذه العملية المناعية الذاتية قد تُطلَق في سن 15 أو 45 أو حتى فوق 70 سنة. والأجسام المضادة الذاتية للجزر (GAD65، وIAA، وIA-2، وZnT8) قد تظهر على مدى الأعمار كله [1].

وما يتغير مع العمر ليس طبيعة المرض، بل طريقة ظهوره. فالسكري من النوع الأول ذو البداية لدى البالغ يتطور عادةً أبطأ من الشكل الطفلي الكلاسيكي. فلدى البالغ، قد تتراكم كثرة التبول والعطش الشديد ونقص الوزن غير المقصود والتعب على مدى أسابيع أو أشهر، ويكون الحماض الكيتوني عند التشخيص أندر. والشكل الرئيس للسكري لدى البالغ هو النوع الثاني. ولهذا من الممكن أن يوضع في البداية تشخيص السكري من النوع الثاني. ثم قد يُعاد صوغ التشخيص إلى النوع الأول، بحسب التطور والاستجابة للعلاج. فالسكري الذي يظهر لدى بالغ ليس بالضرورة من النوع الثاني، ولا حتى مع وجود البدانة [2].

LADA ‏(السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين) شكل بطيء التقدم من السكري المناعي الذاتي. وهو ليس نوعًا فرعيًا مستقلًا، بل جزء من طيف السكري من النوع الأول، مع فقدان أبطأ لخلايا بيتا [3]. ويظهر LADA عمومًا بعد سن الثلاثين ويكون فيه جسم مضاد ذاتي واحد على الأقل للجزر موجودًا، وأشيعه المضاد لـ GAD65. وأحد التعريفات المقترحة يشترط كذلك ألا يكون الأنسولين ضروريًا في الأشهر الستة الأولى من التشخيص [4]. غير أنه لا توجد معايير تشخيصية مقبولة عالميًا [3]. وقد تؤخر تسمية LADA بدء الأنسولين، ولذلك يُوجَّه العلاج وفق الأجسام المضادة الذاتية والببتيد C ومسار المرض، لا وفق الاسم [3].

والتسمية غير الرسمية «السكري من النوع 1,5» تعكس طبيعته الهجينة في الظاهر، بسمات من النوع الأول والثاني معًا. فـ LADA يشبه السكري من النوع الأول في التدمير المناعي الذاتي لخلايا بيتا وفي التقدم الحتمي نحو الاعتماد على الأنسولين (خلال سنوات). لكنه يشبه كذلك السكري من النوع الثاني، لأنه يبدأ لدى البالغ، وكثيرًا لدى أشخاص زائدي الوزن أو ذوي سمات مقاومة الأنسولين. وفضلًا عن ذلك، يستجيب في البداية لتدابير نمط الحياة ولخافضات السكر الفموية. ويمر المرضى عادةً بفترة «شهر عسل»، تحافظ فيها الوظيفة المتبقية لخلايا بيتا على إفراز جيد للأنسولين. غير أن هذه النافذة تُغلق في وقت ما. والتعرف على هذا النمط الظاهري الوسيط مهم جدًا. فمعالجة LADA بوصفه سكريًا من النوع الثاني معتادًا، وخاصةً بالسلفونيل يوريا، قد تسرّع استنفاد خلايا بيتا. كما قد تؤخر إدخال العلاج بالأنسولين في وقته، كما يبيّن الشكل أدناه [5].

تُظهر الصورة الوبائية الكلاسيكية للسكري من النوع الأول ذروة إصابة في الطفولة والمراهقة، حول سن 10–14 سنة. لكن بالنظر إلى مدة الحياة البالغة كلها، يكون العدد المطلق للحالات الجديدة المشخَّصة في سن الرشد أكبر منه لدى الأطفال. والتفسير بسيط: فالحياة البالغة تغطي عقودًا أكثر بكثير. ويبقى معدل الإصابة ثابتًا نسبيًا على امتداد الحياة البالغة، بل تصف بعض السجلات ذروة جديدة، أصغر، في أعمار أكثر تقدمًا [6].

ويوجد LADA تحديدًا لدى البالغ في العمر المتوسط. فمعظم المصابين بـ LADA يُشخَّصون بين 30 و60 سنة. والذروة في العقدين الرابع والخامس من العمر، أي حول سن 40 و50 سنة. وجزء ملموس من البالغين الموسومين في البداية بالسكري من النوع الثاني يُعاد تصنيفهم إلى LADA حين تُفحَص الأجسام المضادة الذاتية فحصًا منهجيًا وتخرج إيجابية. ولا يوجد عمر أقصى بعده «لا يعود» السكري المناعي الذاتي يظهر. وحتى لو تجاوز أحدهم السبعين، فبداية السكري تستحق مسار تشخيص لا يفترض تلقائيًا النوع الثاني [5].

التمييز بين LADA والسكري من النوع الثاني من أهم القرارات السريرية في سكري البالغ. فقد يكون للشكلين مظهر أولي متشابه، بارتفاع سكر دم يبدأ لدى بالغ، دون ميل عفوي إلى الحماض الكيتوني. والقرائن السريرية التي تثير الاشتباه بـ LADA هي:

• عمر صغير نسبيًا ضمن طيف البالغين؛
• مؤشر كتلة جسم طبيعي أو مرتفع قليلًا؛
• نمط ظاهري نحيل دون سمات المتلازمة الاستقلابية — البدانة المركزية، وارتفاع ضغط الدم، وخلل الشحوم مع ارتفاع الشحوم الثلاثية وانخفاض HDL، والتنكس الدهني الكبدي؛
• سوابق شخصية لأمراض مناعية ذاتية — التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو، وداء غريفز، والبهاق، والداء البطني، وفقر الدم الوبيل، وداء أديسون؛
• وربما سوابق عائلية للسكري من النوع الأول (لا من النوع الثاني).

ونقص الوزن غير المقصود، أو التدهور السريع للأعراض، أو ظهور الحماض الكيتوني لدى شخص عُدّ في البداية مصابًا بالسكري من النوع الثاني، إشارات إنذار إضافية [4]. وهذه العلامات تستلزم إعادة تقييم التشخيص، لا مواصلة العلاج الفموي كما في السكري من النوع الثاني. وإن ظهر قيء أو تنفس ثقيل أو نعاس، فاذهب إلى قسم الطوارئ فورًا.

وتشمل الفحوص المخبرية قياس الأجسام المضادة الذاتية للجزر، وخاصةً المضاد لـ GAD65، الذي يُعدّ أكثر الواسمات انتشارًا وحساسيةً في LADA. والعيار المرتفع أو وجود عدة أجسام مضادة ذاتية يدعمان التشخيص بقوة [3]. أما المضاد لـ GAD65 المعزول ذو العيار المنخفض فيُفسَّر بحذر، لأنه يظهر أيضًا لدى 1–2% من عامة البالغين [3]. ولذلك لا يُقاس المضاد لـ GAD65 إلا حين يوجد اشتباه سريري بالسكري من النوع الأول [3]. أما الاحتياطي الداخلي من الأنسولين فيُقيَّم أفضل تقييم بالببتيد C القاعدي وربما المحرَّض. وفي LADA، تنخفض قيم الببتيد C تدريجيًا من سنة إلى أخرى. وسريريًا، يتقدم مرضى LADA أسرع نحو حاجة ملموسة إلى الأنسولين مقارنةً بمرضى السكري من النوع الثاني. والاستجابة لخافضات السكر الفموية، وخاصةً السلفونيل يوريا، تصير أضعف فأضعف مع استنفاد خلايا بيتا البنكرياسية. ولذلك يُعرض على مريض LADA العلاج بالأنسولين، شأنه شأن أي مريض يُشتبه في إصابته بالسكري من النوع الأول [3].

حين يُظهر بالغ ارتفاعًا في سكر الدم لا يشبه السكري من النوع الثاني، يُستحسن قياس الأجسام المضادة الذاتية المعيارية للجزر (GAD65/GADA، وIAA، وIA-2A، وZnT8A). وثمة واسم خامس، أقدم: الأجسام المضادة لخلايا الجزر (ICA)، التي تُكشف بالتألق المناعي غير المباشر. والاختبار لا يزال متاحًا، لكنه لم يعد موصى به، لأنه أقل نوعيةً ويصعب توحيد معاييره بين المختبرات [1]. وعمليًا، GAD65 هو اختبار الخط الأول لدى البالغ.

فهو أكثر الواسمات المفردة حساسيةً للسكري المناعي الذاتي ذي البداية لدى البالغ. وفضلًا عن ذلك، يستمر سنوات كثيرة بعد التشخيص وكثيرًا ما يكون الجسم المضاد الذاتي الإيجابي الوحيد في LADA. أما IA-2A فهو أكثر تمييزًا للسكري من النوع الأول لدى الأطفال، وحين يظهر لدى بالغ دل على مرض أشد عدوانيةً. وZnT8A مفيد حَكَمًا حين يكون GAD65 سلبيًا لكن الاشتباه السريري مستمرًا، وقد يعيد تصنيف مجموعة فرعية مهمة من الحالات. وIAA (الأجسام المضادة للأنسولين) مفيد خاصةً لدى الأطفال الصغار ويجب قياسه قبل بدء الأنسولين الخارجي، وإلا لم يمكن تمييزه عن الأجسام المضادة التي يحرّضها العلاج. وثمة تسلسل معقول هو البدء بـ GAD65، فإن كان سلبيًا أُضيف IA-2A وZnT8A. وجسم مضاد ذاتي واحد بعيار منخفض يدل غالبًا على عملية مناعية ذاتية أهدأ، بل قد يكون أحيانًا نتيجة إيجابية كاذبة [3]. وتعدد الأجسام المضادة الذاتية الإيجابية يشير إلى هجوم مناعي ذاتي أشد عدوانيةً وإلى تطور أسرع نحو الاعتماد على الأنسولين [5].

تصنيف السكري المناعي الذاتي ذي البداية لدى البالغ خطأً بوصفه سكريًا من النوع الثاني من أشيع المزالق التشخيصية. ويقع هذا الخطأ أولًا لأن الصورة السريرية لدى البالغ غير نمطية. فلدى الأطفال، يبدأ السكري من النوع الأول كثيرًا بارتفاع كبير في سكر الدم وحماض كيتوني. أما البالغون المصابون بالسكري المناعي الذاتي من شكل LADA فلديهم عادةً بداية بطيئة، بأعراض خفيفة وإفراز أنسولين محفوظ في البداية. وثانيًا، ثمة تراكب كبير في النمط الظاهري مع السكري من النوع الثاني، إذ يكون المرضى كثيرًا زائدي الوزن أو بُدناء، أو قليلي الحركة، أو تظهر لديهم عناصر المتلازمة الاستقلابية. والبدانة لا تستبعد السكري المناعي الذاتي، لكنها في الممارسة الحالية توجّه الطبيب توجيهًا قويًا نحو تشخيص السكري من النوع الثاني [2].

والمجموعة الثانية من الأسباب تتصل بتنظيم النظام الصحي. فاختبار الأجسام المضادة الذاتية ليس جزءًا من التقييم الروتيني للبالغين حديثي التشخيص بالسكري. والأسباب تتصل بالكلفة، أو بغياب الوصول السهل إلى الاختبار، أو بأن الإرشادات حصرت هذا الاختبار تاريخيًا بالمرضى الشباب. وهذا يديم تحيزًا عمريًا، بحيث يكون النوع الأول لدى الطفل والنوع الثاني لدى البالغ (وهو خطأ). ومن المزالق الأخرى الاستجابةُ الأولية الجيدة لخافضات السكر الفموية، مدعومةً بوظيفة خلايا بيتا المتبقية التي لا تزال حاضرة في LADA. فالميتفورمين والسلفونيل يوريا قد يحققان ضبطًا مُرضيًا في الظاهر أشهرًا أو سنوات، فيقدّمان للطبيب حلًا سهلًا ورخيصًا في الظاهر [5].

الإجابة تختلف من مريض إلى آخر. فلبلوغ ضبط سكر الدم، تكون المدة حتى الحاجة إلى الأنسولين متفاوتة جدًا، لكنها عمومًا في مجال 1–5 سنوات. ووتيرة التقدم نحو الحاجة إلى الأنسولين لإبقاء قيم سكر الدم ضمن الهدف تحددها سرعة استنفاد العملية المناعية الذاتية لكتلة خلايا بيتا البنكرياسية. وتتناقص كتلة خلايا بيتا عمومًا بسرعة نسبية في السنوات الأولى بعد التشخيص، ثم يأتي طور أبطأ وأكثر استقرارًا [4].

لكن العلاج بالأنسولين يُعرض منذ التشخيص، لأن LADA جزء من طيف السكري من النوع الأول [3]. ولدى بعض المرضى، حين يشبه المسار السكري من النوع الثاني أكثر، يمكن تجربة علاج من دون أنسولين [3]. وفي هذه الحالة يحتاج المريض إلى متابعة دقيقة وتثقيف، كي يبدأ العلاج بالأنسولين سريعًا إذا ارتفع سكر الدم [3]. وإن كانت قيم الببتيد C منخفضة جدًا (دون 0,3 nmol/L، أي نحو 0,9 ng/mL) لزم استعمال نظام أنسوليني بجرعات متعددة، كما في السكري من النوع الأول الكلاسيكي [4]. واستعمال التقنيات الحديثة (مستشعرات الغلوكوز، ومضخات الأنسولين) يجلب فوائد مماثلة لما في السكري من النوع الأول الكلاسيكي [3].

في الطور المبكر من السكري المناعي الذاتي ذي البداية لدى البالغ (LADA)، يكون إفراز الأنسولين الداخلي محفوظًا جزئيًا. وقد تحسّن خافضات السكر الفموية عندها ضبط سكر الدم تحسينًا عابرًا، ومن هنا يأتي الالتباس مع السكري من النوع الثاني. غير أن هذه الاستجابة وقت مستعار، تدفع ثمنه غاليًا لاحقًا. فالتدمير المناعي الذاتي يستمر (وقد يتسارع أحيانًا)، ومع انخفاض الإفراز المتبقي للأنسولين تبدأ الفائدة الظاهرة للعلاج الفموي بالزوال. ويجب أن يُوجَّه اختيار العلاج لا بالاستجابة الأولية لسكر الدم، بل بالطبيعة المناعية الذاتية للمرض وربما بوظيفة خلايا بيتا المتبقية، المقدَّرة عادةً بالببتيد C [4].

ويجب تجنّب السلفونيل يوريا لأنها تُجبر خلايا بيتا البنكرياسية المجهَدة أصلًا على إفراز أنسولين أكثر. فتُحدث بذلك «ضجيجًا» أكبر «يسمعه» الجهاز المناعي بسهولة أكبر. ويُعتقد أن السلفونيل يوريا تسرّع استنفاد خلايا بيتا وتقصّر المدة حتى الاعتماد على الأنسولين. ويُعرض العلاج بالأنسولين منذ التشخيص [3]. وعلى أبعد تقدير يبدأ حين لا تعود الأدوية الفموية الخافضة للسكر تُبقي سكر الدم ضمن الهدف. والإشارات هي ارتفاع السكر التراكمي رغم الجهود، وانخفاض الببتيد C، ونقص الوزن غير المقصود، أو تراكم الأجسام الكيتونية [5].

للسكري من النوع الأول ذي البداية لدى البالغ، بما فيه LADA، نمط الخطر الأساسي نفسه الذي للسكري من النوع الأول ذي البداية في سن صغيرة. وفي شكل LADA، تتطور العملية المناعية الذاتية عادةً أبطأ، وتُحفَظ وظيفة خلايا بيتا المتبقية مدة أطول. والنتيجة عادةً ضبط أفضل لسكر الدم [2]. غير أن البالغين المصابين بالسكري من النوع الأول لديهم خطر أعلى للأحداث القلبية الوعائية وللوفيات من كل الأسباب مقارنةً بعموم السكان [6] [7]. وقد ينخفض هذا الخطر مستقبلًا بتقنيات إعطاء الأنسولين الحديثة، أي بالمضخات الذكية القادرة على العمل بالحلقة المغلقة.

وحين يُشخَّص LADA خطأً ويُعالَج علاجًا غير مناسب بوصفه سكريًا من النوع الثاني، وعادةً بالسلفونيل يوريا دون أنسولين، قد يكون المسار أشد كثيرًا. ويبقى المحدِّد المهيمن للمآل جودةَ ضبط سكر الدم معبَّرًا عنها بالوقت داخل النطاق، ومعامل الاختلاف (CV)، والهيموغلوبين السكري. والتصنيف الصحيح والمبكر يغيّر النتائج، إذ يجنّب تأخير العلاج بالأنسولين وارتفاع خطر الحماض الكيتوني [3]. وأنظمة المراقبة المستمرة للغلوكوز وأنظمة إعطاء الأنسولين الآلية (AID) تحسّن الضبط الاستقلابي وجودة الحياة تحسينًا جوهريًا. وهي مُوصى بها الآن منذ بدء العلاج بالأنسولين. والسكري من النوع الأول ذو البداية لدى البالغ حالة خطيرة. غير أن المآل على المدى الطويل قد يقارب مآل عموم السكان. ولبلوغ ذلك تحتاج إلى تشخيص صحيح ومبكر، وإلى علاج بالأنسولين يبدأ منذ التشخيص، وإلى مراقبة حديثة، وإلى ضبط حازم لعوامل الخطر القلبية الوعائية.