LADA típusú cukorbetegség

Igen. Bár az 1-es típust sokáig „gyermekkori betegségnek” tartották, bármely életkorú felnőttnél kialakulhat klasszikus 1-es típusú cukorbetegség. A cukorbetegség minden olyan formája, amely a β-sejtek autoimmun pusztulásával jön létre – a kezdet életkorától függetlenül –, az 1-es típus kategóriájába tartozik. Az immunrendszered tévesen idegennek ismeri fel a hasnyálmirigy béta-sejtjeit, és fokozatosan elpusztítja őket, ami teljes inzulinhiányhoz vezet. Ez az autoimmun folyamat 15, 45, sőt 70 év fölött is elindulhat. A szigetsejtek elleni autoantitestek (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) a teljes életkori tartományban megjelenhetnek [1].

Az életkorral nem a betegség természete változik, hanem a megjelenése. A felnőttkorban kezdődő 1-es típus rendszerint lassabban halad, mint a klasszikus gyermekkori forma. Felnőtteknél a polyuria, a polydipsia, a szándékolatlan fogyás és a fáradékonyság hetek vagy hónapok alatt gyűlhet össze, és a kórismekori ketoacidózis ritkább. Felnőtteknél a cukorbetegség fő formája a 2-es típus. Ezért gyakori, hogy kezdetben 2-es típusnak minősítik. A kórismét később, a lefolyás és a kezelésre adott válasz alapján fogalmazzák át 1-es típusra. A felnőttkorban megjelenő cukorbetegség nem szükségképpen 2-es típusú – még elhízás esetén sem [2].

A LADA (felnőttkori lappangó autoimmun cukorbetegség) az autoimmun cukorbetegség lassan haladó formája. Nem külön altípus, hanem az 1-es típusú cukorbetegség spektrumának része, a béta-sejtek lassabb pusztulásával [3]. A LADA általában 30 éves kor után jelenik meg, és legalább egy szigetsejt elleni autoantitest jelen van (leggyakrabban a GAD65 elleni). Az egyik javasolt meghatározás azt is megköveteli, hogy a kórismét követő első 6 hónapban ne legyen szükség inzulinra [4]. Általánosan elfogadott diagnosztikai feltételek azonban nincsenek [3]. A LADA címke késleltetheti az inzulinkezelés megkezdését, ezért a kezelést az autoantitestek, a C-peptid és a lefolyás irányítja, nem az elnevezés [3].

A nem hivatalos „1,5-ös típusú cukorbetegség” elnevezés a látszólag kettős természetét tükrözi: egyszerre viseli az 1-es és a 2-es típus jegyeit. A LADA az 1-es típusra a β-sejtek autoimmun pusztulása és az évek alatt elkerülhetetlenül bekövetkező inzulinfüggőség miatt hasonlít. A 2-es típusra pedig azért, mert felnőttkorban kezdődik, gyakran túlsúlyos embereknél vagy olyanoknál, akiknél az inzulinrezisztencia jegyei látszanak. Kezdetben válaszol az életmódbeli lépésekre és a szájon át szedhető gyógyszerekre. Rendszerint átélsz egy „mézeshetek” időszakot, amelyben a megmaradt β-sejt-működés jó inzulinelválasztást tart fenn, de ez az ablak egyszer bezárul. Ennek a köztes megjelenési formának a felismerése nagyon fontos. Ha a LADA-t közönséges 2-es típusként kezelik – különösen szulfonilureával –, az felgyorsíthatja a β-sejtek kimerülését, és késleltetheti az inzulinkezelés időben történő elindítását, ahogy az alábbi ábra mutatja [5].

Az 1-es típus hagyományos járványügyi képe gyermek- és serdülőkori gyakorisági csúcsot mutat, 10–14 éves kor körül. A teljes felnőttkort tekintve azonban a felnőttkorban felfedezett új esetek abszolút száma nagyobb, mint a gyermekkori tartományban. Az ok egyszerű: a felnőttkor sokkal több évtizedet ölel fel. A gyakoriság a felnőttkor során viszonylag állandó marad, és egyes nyilvántartások idősebb korban egy újabb, kisebb csúcsot is leírnak [6].

A LADA kifejezetten középkorú felnőtteknél fordul elő. A LADA-sok többségét 30 és 60 éves kor között ismerik fel. A csúcs az élet negyedik és ötödik évtizedére esik, vagyis 40 és 50 év körülre. A kezdetben 2-es típusúnak minősített felnőttek jelentős részét LADA-ba sorolják át, amikor rendszeresen vizsgálják az autoantitesteket, és azok pozitívnak bizonyulnak. Nincs olyan felső korhatár, amely fölött az autoimmun cukorbetegség „már nem fordul elő”. Még ha valaki 70 fölött van is, az új keletű cukorbetegség olyan kivizsgálást érdemel, amely nem feltételezi magától értetődően a 2-es típust [5].

A LADA és a 2-es típus elkülönítése a felnőttkori cukorbetegség egyik legfontosabb klinikai döntése. A két forma kezdetben hasonlóan festhet: felnőttkorban kezdődő magas vércukor, ketoacidózisra való önkéntelen hajlam nélkül. A LADA gyanúját keltő klinikai jelek:

• a felnőttkoron belül viszonylag fiatal életkor;
• normális vagy kissé emelkedett testtömegindex;
• sovány alkat, a metabolikus szindróma jegyei nélkül – hasi elhízás, magas vérnyomás, zsíranyagcsere-zavar emelkedett trigliceriddel és alacsony HDL-lel, zsírmáj;
• autoimmun betegség a saját kórelőzményben – Hashimoto-pajzsmirigygyulladás, Basedow–Graves-kór, vitiligó, cöliákia, vészes vérszegénység, Addison-kór;
• esetleg 1-es típusú cukorbetegség a családban (nem 2-es).

A szándékolatlan fogyás, a tünetek gyors rosszabbodása vagy a ketoacidózis megjelenése olyasvalakinél, akit kezdetben 2-es típusúnak tartottak, további figyelmeztető jel [4]. Ezek a jelek a kórisme újragondolását teszik szükségessé, nem a 2-es típusnak megfelelő, szájon át adott kezelés folytatását. Ha hányás, légzési nehézség vagy aluszékonyság lép fel, azonnal menj a sürgősségire.

A laboratóriumi kivizsgálás a szigetsejt elleni autoantitestek mérését jelenti, mindenekelőtt a GAD65 elleniét, amelyet a LADA leggyakoribb és legérzékenyebb jelzőjének tartanak. A magas titer vagy több autoantitest jelenléte erősen alátámasztja a kórismét [3]. Az alacsony titerű, önmagában álló GAD65 elleni antitestet azonban óvatosan kell értelmezni, mert a felnőtt átlagnépesség 1–2%-ánál is előfordul [3]. Ezért a GAD65 elleni antitestet csak akkor mérik, ha klinikailag felmerül az 1-es típusú cukorbetegség gyanúja [3]. A saját inzulintartalékot legjobban az éhomi, esetleg ingerlés utáni C-peptid mutatja. LADA-ban a C-peptid értéke évről évre fokozatosan csökken. Klinikailag a LADA-sok gyorsabban jutnak el a jelentős inzulinigényig, mint a 2-es típusúak. A szájon át szedhető gyógyszerekre (különösen a szulfonilureára) adott válasz egyre gyengébb lesz, ahogy a hasnyálmirigy béta-sejtjei kimerülnek. Ezért LADA-ban is felajánlják az inzulinkezelést, ahogy minden olyan betegnek, akinél 1-es típus gyanúja áll fenn [3].

Ha egy felnőttnél olyan magas vércukor jelentkezik, amely nem hasonlít a 2-es típusra, jó gyakorlat megmérni a szabványosított szigetsejt elleni autoantitesteket (GAD65/GADA, IAA, IA-2A és ZnT8A). Ötödik, régebbi jelző a szigetsejt-ellenes antitest (ICA), amelyet közvetett immunfluoreszcenciával mutatnak ki. Még elérhető, de már nem javasolt, mert kevésbé fajlagos, és laboratóriumok között nehezen szabványosítható [1]. A gyakorlatban a GAD65 az első vonalbeli vizsgálat felnőtteknél.

Ez a legérzékenyebb egyedi jelző a felnőttkori autoimmun cukorbetegségre, a kórisme után évekig fennmarad, és LADA-ban gyakran ez az egyetlen pozitív autoantitest. Az IA-2A inkább a gyermekkori 1-es típusra jellemző, és felnőtteknél megjelenve hevesebb betegséget jelez. A ZnT8A akkor hasznos döntőbíróként, ha a GAD65 negatív, de a klinikai gyanú megmarad: az esetek fontos részét át tudja sorolni. Az IAA (inzulin elleni antitest) főleg kisgyermekeknél ad felvilágosítást, és a kívülről adott inzulin megkezdése előtt kell mérni, különben nem különíthető el a kezelés kiváltotta antitestektől. Ésszerű sorrend, ha a GAD65-tel kezded, és ha negatív, hozzáveszed az IA-2A-t és a ZnT8A-t. Az alacsony titerű, egyetlen autoantitest gyakran enyhébb autoimmun folyamatot jelez, néha pedig akár álpozitív eredményt [3]. A több pozitív autoantitest hevesebb autoimmun támadást és az inzulinfüggőség felé való gyorsabb haladást vetíti előre [5].

A felnőttkori autoimmun cukorbetegség 2-es típusnak minősítése az egyik leggyakoribb kórismei buktató. Először is, felnőtteknél a klinikai kép atípusos. Gyermekeknél az 1-es típus gyakran jelentős magas vércukorral és ketoacidózissal indul. A LADA formájú autoimmun cukorbetegséggel élő felnőtteknél a kezdet rendszerint lassú, enyhe tünetekkel és kezdetben megtartott inzulinelválasztással. Másodszor, jelentős az átfedés a 2-es típus megjelenési képével: a betegek gyakran túlsúlyosak vagy elhízottak, keveset mozognak, vagy a metabolikus szindróma jegyeit mutatják. Az elhízás nem zárja ki az autoimmun cukorbetegséget, a mai gyakorlatban mégis erősen a 2-es típusú kórisme felé tereli az orvost [2].

Az okok második csoportja az egészségügyi rendszer szervezéséhez kötődik. Az autoantitest-vizsgálat nem része a frissen kórismézett felnőtt cukorbetegséggel élők szokásos kivizsgálásának. Ennek oka a költség, a vizsgálat nehéz elérhetősége, vagy olyan irányelvek, amelyek hagyományosan fiatal betegekre korlátozták. Ez fenntart egy életkori előítéletet, amely szerint az 1-es típus a gyermekeké, a 2-es a felnőtteké (tévesen). További buktató a szájon át szedhető gyógyszerekre adott jó kezdeti válasz, amelyet a LADA-ban még meglévő β-sejt-működés tart fenn. A metformin és a szulfonilurea hónapokig vagy évekig látszólag kielégítő egyensúlyt érhet el, látszólag könnyű és olcsó megoldást kínálva az orvosnak [5].

A válasz betegenként eltér. A vércukor-egyensúly eléréséhez az inzulinig eltelő idő nagyon változó, de általában 1–5 év. Az ütemet az szabja meg, milyen gyorsan meríti ki az autoimmun folyamat a hasnyálmirigy béta-sejt-tömegét. Ez határozza meg, mikor válik szükségessé az inzulin ahhoz, hogy a vércukor a célértéken maradjon. Általában a béta-sejt-tömeg a kórismét követő első években viszonylag gyorsan csökken, ezt lassabb és állandóbb szakasz követi [4].

Az inzulinkezelést ugyanakkor már a kórismekor felajánlják, mert a LADA az 1-es típus spektrumába tartozik [3]. Egyes betegeknél, amikor a lefolyás inkább a 2-es típusra hasonlít, megkísérelhető az inzulin nélküli kezelés [3]. Ilyenkor a betegnek szoros követésre és oktatásra van szüksége, hogy az inzulinkezelés haladéktalanul elkezdődjön, ha a vércukor emelkedik [3]. Ez adja a lehető legnagyobb hosszú távú hasznot. Ha a C-peptid nagyon alacsony (0,3 nmol/l, azaz körülbelül 0,9 ng/ml alatt), több adagból álló inzulinkezelés kell, mint a klasszikus 1-es típusban [4]. A modern technológia (folyamatos szenzor, inzulinpumpa) használata a klasszikus 1-es típuséhoz hasonló előnyökkel jár [3].

A felnőttkori autoimmun cukorbetegség (LADA) korai szakaszában a saját inzulinelválasztás részben megmarad. A szájon át szedhető gyógyszerek ezért átmenetileg javíthatják a vércukor-egyensúlyt. Részben ezért is tévesztik össze a LADA-t a 2-es típussal. Ez a válasz azonban kölcsönvett idő, amelyet nagyon magas kamattal kell visszafizetni. Az autoimmun pusztulás folytatódik (néha fel is gyorsul), és ahogy a megmaradt inzulinelválasztás csökken, a szájon át adott kezelés látszólagos haszna elenyészik. A kezelés megválasztását nem a kezdeti vércukorválasznak kell irányítania, hanem a betegség autoimmun természetének. Számít a megmaradt β-sejt-működés is, amelyet jellemzően a C-peptiddel becsülnek [4].

A szulfonilureákat kerülni kell, mert a már amúgy is megterhelt béta-sejteket több inzulin elválasztására kényszerítik. Nagyobb „zajt” keltenek, amitől az immunrendszer könnyebben „meghallja” őket. A szulfonilureákról úgy tartják, hogy felgyorsítják a β-sejtek kimerülését, és lerövidítik az inzulinfüggőségig eltelő időt. Az inzulinkezelést már a kórismekor felajánlják [3]. Legkésőbb akkor kezdődik, amikor a szájon át szedett vércukorcsökkentők már nem tartják a vércukrot a céltartományban. Akkor is, amikor a HbA1c az erőfeszítéseid ellenére emelkedik, amikor a C-peptid csökken, vagy amikor szándékolatlan fogyás, illetve ketontestek felszaporodása jelentkezik [5].

A felnőttkorban kezdődő 1-es típusnak – a LADA-t is beleértve – alapvetően ugyanaz a kockázati mintázata, mint a fiatalkori 1-es típusnak. A LADA formájában az autoimmun folyamat rendszerint lassabban halad, és a megmaradt β-sejt-működés tovább fennmarad. Ennek következménye rendszerint a jobb vércukor-egyensúly [2]. Az 1-es típusú cukorbetegséggel élő felnőttek kockázata azonban nagyobb a szív- és érrendszeri eseményekre és az összhalálozásra az általános népességhez képest [6] [7]. Ez a jövőben javulhat a modern inzulinadagoló technológiák (a zárt hurokra képes okospumpák) révén.

Ha a LADA-t tévesen ismerik fel, és 2-es típusként kezelik nem megfelelően – jellemzően szulfonilureával, inzulin nélkül –, a lefolyás sokkal súlyosabb lehet. A kilátásokat leginkább továbbra is a vércukor-egyensúly minősége szabja meg, amelyet a céltartományban töltött idő, a variációs együttható és a glikált hemoglobin fejez ki. A helyes és korai besorolás megváltoztatja a kimenetelt, mert elkerülhetővé teszi az inzulinkezelés késlekedését és a ketoacidózis megnövekedett kockázatát [3]. A folyamatos szenzoros vércukormérés és az automatizált inzulinadagoló (AID) rendszerek lényegesen javítják az anyagcsere-egyensúlyt és az életminőséget. Ma már az inzulinkezelés megkezdésétől javasoltak. A felnőttkorban kezdődő 1-es típus komoly betegség. Helyes és korai kórismével, a kórismekor elkezdett inzulinkezeléssel, modern követéssel és a szív- és érrendszeri kockázati tényezők határozott kézben tartásával azonban a hosszú távú kilátás megközelítheti az általános népességét.