Σακχαρώδης διαβήτης τύπου LADA

Ναι. Αν και ο διαβήτης τύπου 1 θεωρούνταν επί μακρόν «νόσος της παιδικής ηλικίας», ενήλικες κάθε ηλικίας μπορούν να εμφανίσουν κλασικό διαβήτη τύπου 1. Όλες οι μορφές διαβήτη που προκύπτουν από αυτοάνοση καταστροφή των β κυττάρων, ανεξάρτητα από την ηλικία έναρξης, εντάσσονται στην κατηγορία του διαβήτη τύπου 1. Το ανοσοποιητικό σου σύστημα αναγνωρίζει κατά λάθος τα β-κύτταρα του παγκρέατος ως ξένα και τα καταστρέφει προοδευτικά, οδηγώντας σε απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης. Η αυτοάνοση αυτή διεργασία μπορεί να πυροδοτηθεί στα 15, στα 45 ή ακόμη και μετά τα 70. Τα αυτοαντισώματα των νησιδίων (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) μπορούν να εμφανιστούν σε όλο το εύρος των ηλικιών [1].

Αυτό που αλλάζει με την ηλικία δεν είναι η φύση της νόσου, αλλά η εικόνα της. Ο διαβήτης τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή εξελίσσεται συνήθως πιο αργά από την κλασική παιδική μορφή. Στους ενήλικες, η πολυουρία, η πολυδιψία, η ακούσια απώλεια βάρους και η κόπωση μπορούν να συσσωρεύονται επί εβδομάδες ή μήνες, ενώ η κετοξέωση κατά τη διάγνωση είναι σπανιότερη. Η κύρια μορφή διαβήτη στους ενήλικες είναι ο τύπος 2. Γι' αυτό η αρχική ετικέτα είναι συχνά ο τύπος 2. Η διάγνωση αναδιατυπώνεται αργότερα ως διαβήτης τύπου 1, ανάλογα με την πορεία και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο διαβήτης που εμφανίζεται σε ενήλικα δεν είναι απαραίτητα τύπου 2, ούτε καν με την παρουσία παχυσαρκίας [2].

Ο LADA (λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων) είναι αργά εξελισσόμενη μορφή αυτοάνοσου διαβήτη. Δεν είναι ξεχωριστός υπότυπος, αλλά μέρος του φάσματος του διαβήτη τύπου 1, με βραδύτερη απώλεια των β-κυττάρων [3]. Ο LADA εμφανίζεται γενικά μετά τα 30 και έχει τουλάχιστον ένα αυτοαντίσωμα νησιδίων παρόν (συνήθως το αντι-GAD65). Ένας από τους προτεινόμενους ορισμούς απαιτεί επίσης να μη χρειάζεται ινσουλίνη τους πρώτους 6 μήνες μετά τη διάγνωση [4]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαγνωστικά κριτήρια αποδεκτά από όλους [3]. Η ετικέτα LADA μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της ινσουλίνης, γι' αυτό η θεραπεία καθοδηγείται από τα αυτοαντισώματα, το C-πεπτίδιο και την πορεία της νόσου, όχι από το όνομα [3].

Η ανεπίσημη ονομασία «διαβήτης τύπου 1,5» αντανακλά τη φαινομενικά υβριδική του φύση, με χαρακτηριστικά και του τύπου 1 και του τύπου 2. Έτσι, ο LADA μοιάζει με τον τύπο 1 λόγω της αυτοάνοσης καταστροφής των β κυττάρων και της αναπόφευκτης εξέλιξης προς εξάρτηση από την ινσουλίνη (μέσα σε χρόνια). Μοιάζει και με τον τύπο 2 λόγω της έναρξής του στην ενήλικη ζωή, συχνά σε άτομα με υπερβολικό βάρος ή με χαρακτηριστικά αντίστασης στην ινσουλίνη. Αρχικά ανταποκρίνεται σε μέτρα του τρόπου ζωής και σε αντιδιαβητικά από το στόμα. Συνήθως περνάς μια περίοδο «μήνα του μέλιτος», όπου η υπολειπόμενη λειτουργία των β κυττάρων διατηρεί καλή έκκριση ινσουλίνης, αλλά το παράθυρο αυτό κάποια στιγμή κλείνει. Η αναγνώριση αυτού του ενδιάμεσου φαινοτύπου είναι πολύ σημαντική. Η αντιμετώπιση του LADA ως κοινού διαβήτη τύπου 2, ιδίως με σουλφονυλουρίες, μπορεί να επιταχύνει την εξάντληση των β κυττάρων. Μπορεί επίσης να καθυστερήσει την έγκαιρη έναρξη της ινσουλινοθεραπείας, όπως δείχνει το παρακάτω σχήμα [5].

Η κλασική επιδημιολογική εικόνα του διαβήτη τύπου 1 δείχνει κορυφή επίπτωσης στην παιδική και εφηβική ηλικία, γύρω στα 10–14 έτη. Σε ολόκληρη όμως την ενήλικη ζωή, ο απόλυτος αριθμός των νέων περιστατικών που διαγιγνώσκονται στην ενηλικίωση είναι μεγαλύτερος από εκείνον του παιδιατρικού εύρους. Ο λόγος είναι απλός — η ενήλικη ζωή καλύπτει πολύ περισσότερες δεκαετίες. Η επίπτωση παραμένει σχετικά σταθερή σε όλη την ενήλικη ζωή, και κάποια μητρώα περιγράφουν ακόμη και μια νέα, μικρότερη κορυφή σε μεγαλύτερες ηλικίες [6].

Ο LADA συναντάται ειδικά σε ενήλικες μέσης ηλικίας. Οι περισσότεροι άνθρωποι με LADA διαγιγνώσκονται ανάμεσα στα 30 και στα 60. Η κορυφή πέφτει στην τέταρτη και στην πέμπτη δεκαετία της ζωής, δηλαδή γύρω στα 40 και στα 50. Σημαντικό ποσοστό ενηλίκων που αρχικά χαρακτηρίστηκαν με διαβήτη τύπου 2 αναταξινομούνται ως LADA, όταν τα αυτοαντισώματα ελέγχονται συστηματικά και βγαίνουν θετικά. Δεν υπάρχει ανώτερη ηλικία πέρα από την οποία ο αυτοάνοσος διαβήτης «δεν εμφανίζεται πια». Ακόμη κι αν κάποιος είναι πάνω από 70 ετών, ο νεοεμφανιζόμενος διαβήτης αξίζει μια διαγνωστική διαδικασία που δεν υποθέτει αυτόματα διαβήτη τύπου 2 [5].

Η διάκριση ανάμεσα στον LADA και στον διαβήτη τύπου 2 είναι μία από τις σημαντικότερες κλινικές αποφάσεις στον διαβήτη των ενηλίκων. Οι δύο μορφές μπορούν να έχουν παρόμοια αρχική εικόνα, με υπεργλυκαιμία που ξεκινά στην ενήλικη ζωή και χωρίς αυτόματη τάση για κετοξέωση. Οι κλινικές ενδείξεις που εγείρουν υποψία LADA είναι:

• σχετικά μικρή ηλικία μέσα στο φάσμα των ενηλίκων·
• φυσιολογικός ή ελαφρώς αυξημένος δείκτης μάζας σώματος·
• αδύνατος φαινότυπος χωρίς χαρακτηριστικά μεταβολικού συνδρόμου — κεντρική παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία με αυξημένα τριγλυκερίδια και χαμηλή HDL, λιπώδες ήπαρ·
• ατομικό ιστορικό αυτοάνοσων νοσημάτων — θυρεοειδίτιδα Hashimoto, νόσος Graves, λεύκη, κοιλιοκάκη, κακοήθης αναιμία, νόσος του Addison·
• ενδεχομένως οικογενειακό ιστορικό διαβήτη τύπου 1 (όχι τύπου 2).

Η ακούσια απώλεια βάρους, η ταχεία συμπτωματική επιδείνωση ή η εμφάνιση κετοξέωσης σε κάποιον που αρχικά θεωρήθηκε ότι έχει διαβήτη τύπου 2 είναι πρόσθετα προειδοποιητικά σήματα [4]. Τα σημεία αυτά απαιτούν επανεκτίμηση της διάγνωσης, όχι συνέχιση της θεραπείας από το στόμα όπως στον διαβήτη τύπου 2. Αν εμφανιστούν έμετοι, δυσκολία στην αναπνοή ή υπνηλία, πήγαινε αμέσως στα επείγοντα.

Οι εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνουν τη μέτρηση των αυτοαντισωμάτων των νησιδίων, ιδίως του αντι-GAD65, που θεωρείται ο συχνότερος και ευαισθητότερος δείκτης στον LADA. Ένας υψηλός τίτλος ή η παρουσία περισσότερων αυτοαντισωμάτων στηρίζουν ισχυρά τη διάγνωση [3]. Ένα μεμονωμένο αντι-GAD65 σε χαμηλό τίτλο ερμηνεύεται ωστόσο με προσοχή, επειδή εμφανίζεται και στο 1–2% του γενικού ενήλικου πληθυσμού [3]. Γι' αυτό το αντι-GAD65 μετριέται μόνο όταν υπάρχει κλινική υποψία διαβήτη τύπου 1 [3]. Το ενδογενές απόθεμα ινσουλίνης εκτιμάται καλύτερα με το C-πεπτίδιο νηστείας και ενδεχομένως μετά από διέγερση. Στον LADA, οι τιμές του C-πεπτιδίου μειώνονται προοδευτικά από χρόνο σε χρόνο. Κλινικά, οι άνθρωποι με LADA φτάνουν ταχύτερα σε σημαντική ανάγκη ινσουλίνης απ' ό,τι εκείνοι με διαβήτη τύπου 2. Η ανταπόκριση στα αντιδιαβητικά από το στόμα (ιδίως στις σουλφονυλουρίες) γίνεται όλο και ασθενέστερη καθώς εξαντλούνται τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Γι' αυτό, σε ασθενή με LADA προσφέρεται θεραπεία με ινσουλίνη, όπως σε κάθε ασθενή με υποψία διαβήτη τύπου 1 [3].

Όταν ένας ενήλικας παρουσιάζεται με υπεργλυκαιμία που δεν μοιάζει με διαβήτη τύπου 2, καλή πρακτική είναι να μετρώνται τα τυποποιημένα αυτοαντισώματα των νησιδίων (GAD65/GADA, IAA, IA-2A και ZnT8A). Ένας πέμπτος, παλαιότερος δείκτης είναι τα αντισώματα κατά των κυττάρων των νησιδίων (ICA), που ανιχνεύονται με έμμεσο ανοσοφθορισμό. Εξακολουθεί να διατίθεται, αλλά δεν συνιστάται πλέον, καθώς είναι λιγότερο ειδικός και δύσκολο να τυποποιηθεί ανάμεσα στα εργαστήρια [1]. Πρακτικά, το GAD65 είναι η εξέταση πρώτης γραμμής στους ενήλικες.

Είναι ο ευαισθητότερος μεμονωμένος δείκτης για τον αυτοάνοσο διαβήτη με έναρξη στην ενήλικη ζωή, παραμένει πολλά χρόνια μετά τη διάγνωση και είναι συχνά το μοναδικό θετικό αυτοαντίσωμα στον LADA. Το IA-2A είναι πιο χαρακτηριστικό του παιδιατρικού διαβήτη τύπου 1, και όταν εμφανίζεται σε ενήλικες δείχνει πιο επιθετική νόσο. Το ZnT8A είναι χρήσιμο ως διαιτητής όταν το GAD65 είναι αρνητικό αλλά η κλινική υποψία επιμένει, καθώς μπορεί να αναταξινομήσει σημαντικό υποσύνολο περιπτώσεων. Το IAA (αντι-ινσουλινικά αντισώματα) είναι κατατοπιστικό ιδίως στα μικρά παιδιά και πρέπει να μετριέται πριν από την έναρξη της εξωγενούς ινσουλίνης. Αλλιώς δεν μπορεί να διαχωριστεί από τα αντισώματα που προκαλεί η θεραπεία. Λογική σειρά είναι να αρχίσεις με το GAD65, και αν είναι αρνητικό να προσθέσεις IA-2A και ZnT8A. Ένα μόνο αυτοαντίσωμα σε χαμηλό τίτλο δείχνει συχνά ηπιότερη αυτοάνοση διεργασία, ενίοτε μάλιστα ψευδώς θετικό αποτέλεσμα [3]. Πολλά θετικά αυτοαντισώματα δείχνουν πιο επιθετική αυτοάνοση επίθεση και ταχύτερη εξέλιξη προς εξάρτηση από την ινσουλίνη [5].

Η λανθασμένη ταξινόμηση του αυτοάνοσου διαβήτη των ενηλίκων ως διαβήτη τύπου 2 είναι μία από τις συχνότερες διαγνωστικές παγίδες. Πρώτον, η κλινική εικόνα στους ενήλικες είναι άτυπη. Στα παιδιά, ο διαβήτης τύπου 1 αρχίζει συχνά με σημαντική υπεργλυκαιμία και κετοξέωση. Οι ενήλικες με αυτοάνοσο διαβήτη τύπου LADA έχουν συνήθως αργή έναρξη, με ήπια συμπτώματα και αρχικά διατηρημένη έκκριση ινσουλίνης. Δεύτερον, υπάρχει σημαντική φαινοτυπική επικάλυψη με τον διαβήτη τύπου 2, καθώς οι ασθενείς είναι συχνά υπέρβαροι ή παχύσαρκοι, καθιστικοί, ή εμφανίζουν χαρακτηριστικά μεταβολικού συνδρόμου. Η παχυσαρκία δεν αποκλείει τον αυτοάνοσο διαβήτη, ωστόσο στην τρέχουσα πράξη στρέφει έντονα τον γιατρό προς διάγνωση διαβήτη τύπου 2 [2].

Η δεύτερη ομάδα λόγων αφορά την οργάνωση του συστήματος υγείας. Ο έλεγχος αυτοαντισωμάτων δεν αποτελεί μέρος της συνήθους αξιολόγησης των ενηλίκων με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη. Οι λόγοι είναι το κόστος, η δυσκολία πρόσβασης στις εξετάσεις, ή κατευθυντήριες οδηγίες που ιστορικά περιόριζαν τον έλεγχο αυτόν στους νέους ασθενείς. Αυτό διαιωνίζει μια ηλικιακή προκατάληψη, όπου ο διαβήτης τύπου 1 θεωρείται ότι αφορά τα παιδιά και ο τύπος 2 τους ενήλικες (εσφαλμένα). Άλλη παγίδα είναι η καλή αρχική ανταπόκριση στα αντιδιαβητικά από το στόμα, που στηρίζεται στην υπολειπόμενη λειτουργία των β κυττάρων που υπάρχει ακόμη στον LADA. Η μετφορμίνη και οι σουλφονυλουρίες μπορούν να επιτύχουν φαινομενικά ικανοποιητική ρύθμιση επί μήνες ή χρόνια, προσφέροντας στον κλινικό γιατρό μια φαινομενικά εύκολη και φθηνή λύση [5].

Η απάντηση διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Για την επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης, ο χρόνος μέχρι την ανάγκη ινσουλίνης ποικίλλει πολύ, αλλά κυμαίνεται γενικά ανάμεσα σε 1 και 5 χρόνια. Τον ρυθμό τον καθορίζει η ταχύτητα με την οποία η αυτοάνοση διεργασία εξαντλεί τη μάζα των β-κυττάρων του παγκρέατος. Αυτό καθορίζει πότε γίνεται απαραίτητη η ινσουλίνη για να κρατηθεί η γλυκόζη στον στόχο. Γενικά, η μάζα των β-κυττάρων μειώνεται σχετικά γρήγορα τα πρώτα χρόνια μετά τη διάγνωση και έπειτα ακολουθεί πιο αργή και σταθερή φάση [4].

Η θεραπεία με ινσουλίνη προσφέρεται ωστόσο ήδη από τη διάγνωση, επειδή ο LADA ανήκει στο φάσμα του διαβήτη τύπου 1 [3]. Σε ορισμένους ασθενείς, όταν η πορεία μοιάζει περισσότερο με διαβήτη τύπου 2, μπορεί να δοκιμαστεί θεραπεία χωρίς ινσουλίνη [3]. Τότε ο ασθενής χρειάζεται στενή παρακολούθηση και εκπαίδευση, ώστε η θεραπεία με ινσουλίνη να ξεκινήσει χωρίς καθυστέρηση αν η γλυκόζη αυξηθεί [3]. Αυτό προσφέρει το μεγαλύτερο δυνατό μακροπρόθεσμο όφελος. Αν το C-πεπτίδιο έχει πολύ χαμηλές τιμές (κάτω από 0,3 nmol/L, περίπου 0,9 ng/mL), απαιτείται σχήμα πολλαπλών δόσεων ινσουλίνης, όπως στον κλασικό διαβήτη τύπου 1 [4]. Η χρήση σύγχρονων τεχνολογιών (αισθητήρες συνεχούς καταγραφής γλυκόζης, αντλίες ινσουλίνης) φέρνει οφέλη παρόμοια με εκείνα του κλασικού διαβήτη τύπου 1 [3].

Στην πρώιμη φάση του αυτοάνοσου διαβήτη των ενηλίκων (LADA), η ενδογενής έκκριση ινσουλίνης διατηρείται εν μέρει. Τα αντιδιαβητικά από το στόμα μπορούν επομένως να βελτιώσουν παροδικά τη γλυκαιμική ρύθμιση. Γι' αυτό άλλωστε ο LADA συγχέεται με τον διαβήτη τύπου 2. Η ανταπόκριση αυτή είναι όμως δανεικός χρόνος, που επιστρέφεται με πολύ υψηλό τόκο. Η αυτοάνοση καταστροφή συνεχίζεται (μερικές φορές επιταχυνόμενη), και καθώς η υπολειπόμενη έκκριση ινσουλίνης μειώνεται, το φαινομενικό όφελος της αγωγής από το στόμα αρχίζει να εξαφανίζεται. Η επιλογή της θεραπείας πρέπει να καθοδηγείται όχι από την αρχική γλυκαιμική ανταπόκριση, αλλά από την αυτοάνοση φύση της νόσου. Μετράει επίσης η υπολειπόμενη λειτουργία των β κυττάρων, που εκτιμάται τυπικά με το C-πεπτίδιο [4].

Οι σουλφονυλουρίες πρέπει να αποφεύγονται, επειδή αναγκάζουν ήδη καταπονημένα β-κύτταρα να εκκρίνουν περισσότερη ινσουλίνη. Παράγουν περισσότερο «θόρυβο», που κάνει ευκολότερο για το ανοσοποιητικό να τα «ακούσει». Θεωρείται ότι οι σουλφονυλουρίες επιταχύνουν την εξάντληση των β κυττάρων και συντομεύουν τον χρόνο μέχρι την εξάρτηση από την ινσουλίνη. Η θεραπεία με ινσουλίνη προσφέρεται ήδη από τη διάγνωση [3]. Το αργότερο, ξεκινά όταν τα αντιδιαβητικά φάρμακα από το στόμα δεν κρατούν πλέον τη γλυκόζη στον στόχο, όταν η HbA1c αυξάνεται παρά τις προσπάθειές σου, όταν το C-πεπτίδιο μειώνεται. Πρέπει επίσης να αρχίσει όταν εμφανιστεί ακούσια απώλεια βάρους ή συσσώρευση κετονοσωμάτων [5].

Ο διαβήτης τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή, μαζί και ο LADA, έχει το ίδιο θεμελιώδες προφίλ κινδύνου με τον διαβήτη τύπου 1 της νεανικής ηλικίας. Στη μορφή LADA, η αυτοάνοση διεργασία εξελίσσεται συνήθως πιο αργά και η υπολειπόμενη λειτουργία των β κυττάρων διατηρείται περισσότερο. Συνέπεια είναι συνήθως καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση [2]. Οι ενήλικες με διαβήτη τύπου 1 έχουν όμως αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας από κάθε αιτία σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό [6] [7]. Αυτό θα μπορούσε να βελτιωθεί στο μέλλον μέσω των σύγχρονων τεχνολογιών χορήγησης ινσουλίνης (έξυπνες αντλίες ικανές για λειτουργία κλειστού βρόχου).

Όταν ο LADA διαγιγνώσκεται λανθασμένα και αντιμετωπίζεται ανεπαρκώς ως διαβήτης τύπου 2, τυπικά με σουλφονυλουρίες και χωρίς ινσουλίνη, η πορεία μπορεί να είναι πολύ βαρύτερη. Ο κυρίαρχος καθοριστικός παράγοντας της πρόγνωσης παραμένει η ποιότητα της γλυκαιμικής ρύθμισης, που εκφράζεται με τον χρόνο εντός στόχου, τον συντελεστή μεταβλητότητας και τη γλυκιωμένη αιμοσφαιρίνη. Η σωστή και έγκαιρη ταξινόμηση αλλάζει τα αποτελέσματα, επειδή αποτρέπει την καθυστέρηση της θεραπείας με ινσουλίνη και τον αυξημένο κίνδυνο κετοξέωσης [3]. Τα συστήματα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης και τα συστήματα αυτοματοποιημένης χορήγησης ινσουλίνης (AID) βελτιώνουν ουσιαστικά τη μεταβολική ρύθμιση και την ποιότητα ζωής. Συνιστώνται πλέον ήδη από την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας. Ο διαβήτης τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή είναι σοβαρή κατάσταση. Χρειάζονται όμως σωστή και έγκαιρη διάγνωση και ινσουλινοθεραπεία που ξεκινά ήδη από τη διάγνωση. Με σύγχρονη παρακολούθηση και αυστηρό έλεγχο των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, η μακροπρόθεσμη πρόγνωση μπορεί να πλησιάσει εκείνη του γενικού πληθυσμού.