Cukrzyca typu LADA

Tak. Choć cukrzycę typu 1 długo uznawano za „chorobę dzieci”, dorośli w każdym wieku mogą zachorować na klasyczną cukrzycę typu 1. Wszystkie postacie cukrzycy powstające przez autoimmunologiczne niszczenie komórek β, niezależnie od wieku początku, należą do kategorii cukrzycy typu 1. Układ odpornościowy błędnie rozpoznaje komórki beta trzustki jako obce i stopniowo je niszczy, co prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. Ten proces autoimmunologiczny może uruchomić się w wieku 15, 45, a nawet ponad 70 lat. Wyspowe autoprzeciwciała (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) mogą pojawić się w całym przedziale wiekowym [1].

To, co zmienia się z wiekiem, to nie natura choroby, lecz jej obraz. Cukrzyca typu 1 o początku w wieku dorosłym przebiega zwykle wolniej niż klasyczna postać dziecięca. U dorosłych wielomocz, nadmierne pragnienie, niezamierzony spadek masy ciała i zmęczenie mogą narastać przez tygodnie albo miesiące, a kwasica ketonowa w chwili rozpoznania zdarza się rzadziej. Główną postacią cukrzycy u dorosłych jest cukrzyca typu 2. Dlatego początkowo może zostać rozpoznana cukrzyca typu 2. Później rozpoznanie może zostać zmienione na cukrzycę typu 1, zależnie od przebiegu i odpowiedzi na leczenie. Cukrzyca, która pojawia się u dorosłego, nie musi być typu 2 — nawet przy obecności otyłości [2].

LADA (utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych) to wolno postępująca postać cukrzycy autoimmunologicznej. Nie jest odrębnym podtypem, lecz częścią spektrum cukrzycy typu 1, z wolniejszą utratą komórek beta [3]. LADA pojawia się zwykle po ukończeniu 30 lat i wiąże się z obecnością co najmniej jednego autoprzeciwciała wyspowego (najczęściej anty-GAD65). Jedna z proponowanych definicji wymaga także, aby insulina nie była potrzebna w pierwszych 6 miesiącach po rozpoznaniu [4]. Nie ma jednak powszechnie przyjętych kryteriów rozpoznania [3]. Etykieta LADA może opóźnić rozpoczęcie insulinoterapii, dlatego leczenie opiera się na autoprzeciwciałach, peptydzie C i przebiegu choroby, a nie na nazwie [3].

Nieoficjalna nazwa „cukrzyca typu 1,5” oddaje jej pozornie mieszany charakter, z cechami zarówno typu 1, jak i typu 2. LADA przypomina więc cukrzycę typu 1 przez autoimmunologiczne niszczenie komórek β i nieuchronne przejście do insulinozależności (w ciągu lat). Przypomina też cukrzycę typu 2 przez początek u dorosłych, często u osób z nadwagą albo z cechami insulinooporności. Początkowo odpowiada na zmianę stylu życia i doustne leki przeciwcukrzycowe. Chorzy zwykle przechodzą okres „miesiąca miodowego”, w którym resztkowa czynność komórek β zapewnia dobre wydzielanie insuliny, ale to okno w pewnym momencie się zamyka. Rozpoznanie tego pośredniego fenotypu jest bardzo ważne. Leczenie LADA jak zwykłej cukrzycy typu 2, zwłaszcza pochodnymi sulfonylomocznika, może przyspieszyć wyczerpanie komórek β i opóźnić włączenie insulinoterapii wtedy, gdy staje się potrzebna, jak pokazuje rycina poniżej [5].

Klasyczny obraz epidemiologiczny cukrzycy typu 1 pokazuje szczyt zapadalności w dzieciństwie i okresie dojrzewania, około 10–14 lat. W skali całego dorosłego życia bezwzględna liczba nowych rozpoznań w wieku dorosłym jest jednak większa niż w przedziale dziecięcym. Powód jest prosty — dorosłość obejmuje znacznie więcej dziesięcioleci. Zapadalność pozostaje względnie stała przez całe dorosłe życie, a niektóre rejestry opisują nawet nowy, mniejszy szczyt w starszym wieku [6].

LADA spotyka się szczególnie u dorosłych w średnim wieku. Większość osób z LADA otrzymuje rozpoznanie w wieku od 30 do 60 lat. Szczyt przypada na czwartą i piątą dekadę życia, czyli okolice 40 i 50 lat. Znaczna część dorosłych początkowo uznanych za chorych na cukrzycę typu 2 zostaje przeklasyfikowana na LADA, gdy systematycznie bada się autoprzeciwciała, a wyniki są dodatnie. Nie ma górnej granicy wieku, po której cukrzyca autoimmunologiczna „już nie występuje”. Nawet jeśli ktoś ma ponad 70 lat, świeżo rozpoznana cukrzyca zasługuje na proces diagnostyczny, który nie zakłada automatycznie cukrzycy typu 2 [5].

Odróżnienie LADA od cukrzycy typu 2 to jedna z najważniejszych decyzji klinicznych w cukrzycy dorosłych. Obie postacie mogą początkowo wyglądać podobnie: hiperglikemia o początku w wieku dorosłym, bez spontanicznej skłonności do kwasicy ketonowej. Wskazówki kliniczne budzące podejrzenie LADA to:

• stosunkowo młody wiek w przedziale dorosłym;
• prawidłowy albo nieznacznie podwyższony wskaźnik masy ciała;
• szczupły fenotyp bez cech zespołu metabolicznego — otyłości brzusznej, nadciśnienia, dyslipidemii z wysokimi triglicerydami i niskim HDL, stłuszczenia wątroby;
• choroby autoimmunologiczne w wywiadzie osobistym — choroba Hashimoto, choroba Gravesa i Basedowa, bielactwo, celiakia, niedokrwistość złośliwa, choroba Addisona;
• ewentualnie cukrzyca typu 1 w rodzinie (nie typu 2).

Niezamierzony spadek masy ciała, szybkie pogorszenie objawowe albo wystąpienie kwasicy ketonowej u kogoś uznanego początkowo za chorego na cukrzycę typu 2 to dodatkowe sygnały ostrzegawcze [4]. Objawy te nakazują ponowną ocenę rozpoznania, a nie kontynuowanie leczenia doustnego jak w cukrzycy typu 2. Jeśli pojawią się wymioty, głęboki, utrudniony oddech albo senność, zgłoś się od razu na szpitalny oddział ratunkowy.

Badania laboratoryjne obejmują oznaczenie autoprzeciwciał wyspowych, zwłaszcza anty-GAD65, uznawanego za najczęstszy i najczulszy marker w LADA. Wysokie miano lub obecność kilku autoprzeciwciał silnie przemawiają za rozpoznaniem [3]. Izolowane anty-GAD65 w niskim mianie interpretuje się jednak ostrożnie, bo występuje też u 1–2% ogólnej populacji dorosłych [3]. Dlatego anty-GAD65 oznacza się tylko przy klinicznym podejrzeniu cukrzycy typu 1 [3]. Własną rezerwę insuliny najlepiej ocenia się peptydem C na czczo i ewentualnie po stymulacji. W LADA wartości peptydu C obniżają się z roku na rok. Klinicznie osoby z LADA szybciej dochodzą do istotnego zapotrzebowania na insulinę niż osoby z cukrzycą typu 2. Odpowiedź na doustne leki przeciwcukrzycowe (zwłaszcza na pochodne sulfonylomocznika) staje się coraz słabsza w miarę wyczerpywania się komórek beta trzustki. Dlatego pacjentowi z LADA proponuje się leczenie insuliną, tak jak każdemu pacjentowi z podejrzeniem cukrzycy typu 1 [3].

Gdy dorosły zgłasza się z hiperglikemią, która nie przypomina cukrzycy typu 2, dobrą praktyką jest oznaczenie standaryzowanych autoprzeciwciał wyspowych (GAD65/GADA, IAA, IA-2A i ZnT8A). Piątym, starszym markerem są przeciwciała przeciwwyspowe (ICA), wykrywane metodą immunofluorescencji pośredniej. Badanie jest wciąż dostępne, ale nie jest już zalecane, bo jest mniej swoiste i trudne do standaryzacji między laboratoriami [1]. W praktyce GAD65 to badanie pierwszego wyboru u dorosłych.

Jest najczulszym pojedynczym markerem cukrzycy autoimmunologicznej o początku w wieku dorosłym, utrzymuje się wiele lat po rozpoznaniu i często bywa jedynym dodatnim autoprzeciwciałem w LADA. IA-2A jest bardziej charakterystyczne dla dziecięcej cukrzycy typu 1, a gdy pojawia się u dorosłych, wskazuje na chorobę bardziej agresywną. ZnT8A jest przydatne jako badanie rozstrzygające, gdy GAD65 wychodzi ujemnie, a podejrzenie kliniczne pozostaje, i pozwala przeklasyfikować istotną część przypadków. IAA (przeciwciała przeciwinsulinowe) ma znaczenie zwłaszcza u małych dzieci i trzeba je oznaczyć przed rozpoczęciem podawania insuliny egzogennej, bo inaczej nie da się ich odróżnić od przeciwciał wywołanych leczeniem. Rozsądna kolejność to zacząć od GAD65, a jeśli wynik jest ujemny — dodać IA-2A i ZnT8A. Pojedyncze autoprzeciwciało o niskim mianie często wskazuje na łagodniejszy proces autoimmunologiczny, a czasem nawet na wynik fałszywie dodatni [3]. Kilka dodatnich autoprzeciwciał sygnalizuje bardziej agresywny atak autoimmunologiczny i szybsze przejście do insulinozależności [5].

Błędne zaklasyfikowanie cukrzycy autoimmunologicznej o początku w wieku dorosłym jako cukrzycy typu 2 to jedna z najczęstszych pułapek diagnostycznych. Po pierwsze, obraz kliniczny u dorosłych jest nietypowy. U dzieci cukrzyca typu 1 często zaczyna się od dużej hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Dorośli z cukrzycą autoimmunologiczną w postaci LADA mają zwykle powolny początek, z łagodnymi objawami i początkowo zachowanym wydzielaniem insuliny. Po drugie, istnieje duże nakładanie się fenotypów z cukrzycą typu 2, bo pacjenci często mają nadwagę albo otyłość, prowadzą siedzący tryb życia albo mają cechy zespołu metabolicznego. Otyłość nie wyklucza cukrzycy autoimmunologicznej, a mimo to w obecnej praktyce silnie kieruje lekarza ku rozpoznaniu cukrzycy typu 2 [2].

Druga grupa powodów dotyczy organizacji systemu opieki zdrowotnej. Badanie autoprzeciwciał nie należy do rutynowej oceny dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Powodem są koszty, brak łatwego dostępu do badań albo wytyczne, które historycznie ograniczały je do pacjentów młodych. Utrwala to uprzedzenie wiekowe, zgodnie z którym zakłada się, że cukrzyca typu 1 dotyczy dzieci, a typu 2 dorosłych (co jest nieprawidłowe). Kolejną pułapką jest dobra początkowa odpowiedź na doustne leki przeciwcukrzycowe, podtrzymywana przez resztkową czynność komórek β wciąż obecną w LADA. Metformina i pochodne sulfonylomocznika mogą przez miesiące albo lata dawać pozornie zadowalającą kontrolę, oferując lekarzowi pozornie łatwe i tanie rozwiązanie [5].

Odpowiedź różni się w zależności od pacjenta. Dla uzyskania wyrównania glikemii czas do konieczności podania insuliny jest bardzo zmienny, ale zwykle mieści się w przedziale 1–5 lat. Tempo wyznacza szybkość, z jaką proces autoimmunologiczny wyczerpuje masę komórek beta trzustki. To ona decyduje, kiedy insulina staje się konieczna, by utrzymać glikemię w zakresie docelowym. Masa komórek beta zwykle zmniejsza się stosunkowo szybko w pierwszych latach po rozpoznaniu, a potem następuje faza wolniejsza i bardziej stabilna [4].

Leczenie insuliną proponuje się jednak już w chwili rozpoznania, ponieważ LADA należy do spektrum cukrzycy typu 1 [3]. U niektórych pacjentów, gdy przebieg bardziej przypomina cukrzycę typu 2, można spróbować leczenia bez insuliny [3]. Wtedy pacjent potrzebuje uważnej obserwacji i edukacji, aby leczenie insuliną zaczęło się bez zwłoki, jeśli glikemia wzrośnie [3]. Daje to największą możliwą korzyść w dłuższej perspektywie. Jeśli peptyd C ma bardzo niskie wartości (poniżej 0,3 nmol/l, około 0,9 ng/ml), potrzebny jest schemat wielu wstrzyknięć insuliny, jak w klasycznej cukrzycy typu 1 [4]. Stosowanie nowoczesnych technologii (ciągłego monitorowania glikemii, pomp insulinowych) przynosi korzyści podobne do tych w klasycznej cukrzycy typu 1 [3].

We wczesnej fazie cukrzycy autoimmunologicznej dorosłych (LADA) własne wydzielanie insuliny jest częściowo zachowane. Doustne leki przeciwcukrzycowe mogą więc przejściowo poprawić wyrównanie glikemii. To także dlatego LADA bywa mylona z cukrzycą typu 2. Ta odpowiedź jest jednak czasem pożyczonym, spłacanym z bardzo wysokim procentem. Niszczenie autoimmunologiczne trwa (a czasem przyspiesza), a w miarę zmniejszania się resztkowego wydzielania insuliny pozorna korzyść z leczenia doustnego zaczyna znikać. Wyborem leczenia musi kierować nie początkowa odpowiedź glikemiczna, lecz autoimmunologiczna natura choroby i ewentualnie resztkowa czynność komórek beta, zwykle szacowana na podstawie peptydu C [4].

Pochodnych sulfonylomocznika należy unikać, bo zmuszają i tak obciążone komórki beta trzustki do wydzielania większej ilości insuliny. Wytwarzają więcej „hałasu”, przez co układowi odpornościowemu łatwiej je „usłyszeć”. Uważa się, że pochodne sulfonylomocznika przyspieszają wyczerpanie komórek β i skracają czas do insulinozależności. Leczenie insuliną proponuje się już w chwili rozpoznania [3]. Najpóźniej zaczyna się ono wtedy, gdy doustne leki przeciwcukrzycowe nie utrzymują już glikemii w zakresie docelowym. Trzeba je zacząć także wtedy, gdy HbA1c rośnie mimo starań, gdy peptyd C się obniża albo gdy pojawia się niezamierzony spadek masy ciała lub gromadzenie ciał ketonowych [5].

Cukrzyca typu 1 o początku w wieku dorosłym, w tym LADA, ma ten sam podstawowy wzorzec ryzyka co cukrzyca typu 1 o początku w młodym wieku. W postaci LADA proces autoimmunologiczny przebiega zwykle wolniej, a resztkowa czynność komórek β utrzymuje się dłużej. Skutkiem jest zwykle lepsze wyrównanie glikemii [2]. Dorośli z cukrzycą typu 1 mają jednak zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z populacją ogólną [6] [7]. Może się to w przyszłości poprawić dzięki nowoczesnym technologiom podawania insuliny (inteligentnym pompom zdolnym do pracy w pętli zamkniętej).

Gdy LADA zostaje błędnie rozpoznana i nieodpowiednio leczona jak cukrzyca typu 2 — zwykle pochodnymi sulfonylomocznika i bez insuliny — przebieg bywa znacznie cięższy. Głównym czynnikiem decydującym o rokowaniu pozostaje jakość wyrównania glikemii, wyrażona przez czas w zakresie docelowym, współczynnik zmienności i hemoglobinę glikowaną. Prawidłowa i wczesna klasyfikacja zmienia wyniki leczenia, ponieważ pozwala uniknąć opóźnienia leczenia insuliną i zwiększonego ryzyka kwasicy ketonowej [3]. Systemy ciągłego monitorowania glikemii i systemy automatycznego podawania insuliny (AID) istotnie poprawiają kontrolę metaboliczną i jakość życia. Zaleca się je dziś już od rozpoczęcia insulinoterapii. Cukrzyca typu 1 o początku w wieku dorosłym jest chorobą poważną. Jednak przy prawidłowym i wczesnym rozpoznaniu, insulinoterapii rozpoczętej już w chwili rozpoznania, nowoczesnym monitorowaniu i zdecydowanej kontroli czynników ryzyka sercowo-naczyniowego rokowanie odległe może zbliżyć się do rokowania populacji ogólnej.