Šećerna bolest tipa LADA

Da. Iako se dijabetes tipa 1 dugo smatrao „bolešću djetinjstva”, odrasli svake dobi mogu razviti klasičan dijabetes tipa 1. Svi oblici šećerne bolesti koji nastaju autoimunim uništavanjem β-stanica, bez obzira na dob na početku, spadaju u skupinu dijabetesa tipa 1. Imunosni sustav pogrešno prepoznaje beta-stanice gušterače kao strane i postupno ih uništava, što vodi u apsolutan manjak inzulina. Taj se autoimuni proces može pokrenuti s 15, 45 pa i s više od 70 godina. Gušteračna autoprotutijela (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) mogu se pojaviti u cijelom rasponu dobi [1].

S dobi se ne mijenja narav bolesti, nego njezina slika. Dijabetes tipa 1 s početkom u odrasloj dobi obično se razvija sporije od klasičnog dječjeg oblika. U odraslih se poliurija, polidipsija, nenamjeran gubitak težine i umor mogu nakupljati tjednima ili mjesecima, a ketoacidoze pri dijagnozi je rjeđa. Glavni je oblik šećerne bolesti u odraslih dijabetes tipa 2. Zato se isprva može postaviti dijagnoza dijabetesa tipa 2, koja se poslije može promijeniti u dijabetes tipa 1, ovisno o tijeku i o odgovoru na liječenje. Šećerna bolest koja se pojavi u odrasle osobe nije nužno tip 2, čak ni uz prisutnu pretilost [2].

LADA (latentni autoimuni dijabetes odraslih) sporo je napredujući oblik autoimune šećerne bolesti. Nije zaseban podtip, nego dio spektra dijabetesa tipa 1, uz sporiji gubitak beta-stanica [3]. LADA se uglavnom pojavi nakon 30. godine i ima prisutno barem jedno autoprotutijelo protiv otočića (najčešće protiv GAD65). Jedna od predloženih definicija zahtijeva i da inzulin ne bude potreban u prvih 6 mjeseci nakon dijagnoze [4]. Ipak, ne postoje općeprihvaćeni dijagnostički kriteriji [3]. Naziv LADA može odgoditi uvođenje inzulina, pa se liječenje vodi prema autoprotutijelima, C-peptidu i tijeku bolesti, a ne prema nazivu [3].

Neslužbena oznaka „dijabetes tipa 1,5” odražava njegovu naizgled mješovitu narav, s obilježjima i tipa 1 i tipa 2. LADA tako nalikuje dijabetesu tipa 1 autoimunim uništavanjem β-stanica i neizbježnim napredovanjem prema ovisnosti o inzulinu (kroz godine). Nalikuje i dijabetesu tipa 2 početkom u odrasloj dobi, često u osoba s prekomjernom tjelesnom masom ili u osoba s obilježjima inzulinske rezistencije. Isprva odgovara na mjere načina života i na antidijabetike na usta. Obično postoji razdoblje „medenog mjeseca” u kojem preostala funkcija β-stanica održava dobro lučenje inzulina, ali se to razdoblje u nekom trenutku zatvori. Prepoznavanje tog međuoblika vrlo je važno. Liječenje LADA-e kao običnog dijabetesa tipa 2, osobito sulfonilurejama, može ubrzati iscrpljenje β-stanica i odgoditi pravodobno uvođenje liječenja inzulinom, kao što pokazuje slika ispod [5].

Klasična epidemiološka slika dijabetesa tipa 1 pokazuje vrhunac učestalosti u djetinjstvu i adolescenciji, oko 10.–14. godine. Kroz cijeli je odrasli život ipak apsolutni broj novih slučajeva otkrivenih u odrasloj dobi veći nego u dječjem rasponu. Razlog je jednostavan — odrasli život obuhvaća mnogo više desetljeća. Učestalost tijekom odraslog života ostaje razmjerno stalna, a neki registri opisuju i nov, manji vrhunac u višoj dobi [6].

LADA se nalazi upravo u odraslih srednje dobi. Većini se osoba s LADA-om dijagnoza postavi između 30. i 60. godine. Vrhunac pada u četvrto i peto desetljeće života, dakle oko 40. i 50. godine. Znatan se udio odraslih isprva označenih kao dijabetes tipa 2 prerazvrsta u LADA-u kad se autoprotutijela redovito ispitaju i ispadnu pozitivna. Ne postoji gornja dob iznad koje se autoimuna šećerna bolest „više ne javlja”. Čak i ako netko ima više od 70 godina, novonastala šećerna bolest zaslužuje dijagnostički postupak koji ne pretpostavlja odmah dijabetes tipa 2 [5].

Razlikovanje LADA-e od dijabetesa tipa 2 jedna je od najvažnijih kliničkih odluka u šećernoj bolesti odraslih. Ta dva oblika mogu isprva izgledati slično, uz hiperglikemiju s početkom u odrasloj dobi i bez spontane sklonosti ketoacidozi. Klinički putokazi koji pobuđuju sumnju na LADA-u jesu:

• razmjerno mlada dob unutar odraslog raspona;
• normalan ili blago povišen indeks tjelesne mase;
• mršav izgled bez obilježja metaboličkog sindroma — središnje pretilosti, povišenog krvnog tlaka, dislipidemije s povišenim trigliceridima i niskim HDL-om, masne jetre;
• osobna povijest autoimunih bolesti — Hashimotova tireoiditisa, Basedowljeve bolesti, vitiliga, celijakije, perniciozne anemije, Addisonove bolesti;
• eventualno obiteljska povijest dijabetesa tipa 1 (a ne tipa 2).

Nenamjeran gubitak težine, brzo pogoršanje simptoma ili pojava ketoacidoze u nekoga za koga se isprva smatralo da ima dijabetes tipa 2 dodatni su znakovi upozorenja [4]. Ti znakovi zahtijevaju ponovnu procjenu dijagnoze, a ne nastavak liječenja na usta kao kod dijabetesa tipa 2. Ako se pojave povraćanje, otežano disanje ili pospanost, odmah idi u hitnu službu.

Laboratorijske pretrage obuhvaćaju mjerenje autoprotutijela protiv otočića, osobito protiv GAD65, koji se smatra najrasprostranjenijim i najosjetljivijim biljegom kod LADA-e. Visok titar ili prisutnost više autoprotutijela snažno podupiru dijagnozu [3]. Izolirano anti-GAD65 niskog titra ipak se tumači oprezno jer se javlja i u 1–2% opće odrasle populacije [3]. Zato se anti-GAD65 određuje samo kad postoji klinička sumnja na dijabetes tipa 1 [3]. Zaliha se vlastitog inzulina najbolje procjenjuje bazalnim i po mogućnosti potaknutim C-peptidom. Kod LADA-e vrijednosti C-peptida postupno padaju iz godine u godinu. Klinički osobe s LADA-om brže napreduju prema znatnoj potrebi za inzulinom nego one s dijabetesom tipa 2. Odgovor na antidijabetike na usta (osobito na sulfonilureje) postaje sve slabiji kako se beta-stanice gušterače iscrpljuju. Zato se pacijentu s LADA-om nudi liječenje inzulinom, kao i svakom pacijentu u kojeg se sumnja na dijabetes tipa 1 [3].

Kad odrasla osoba dođe s hiperglikemijom koja ne nalikuje dijabetesu tipa 2, dobra je praksa izmjeriti standardizirana autoprotutijela protiv otočića (GAD65/GADA, IAA, IA-2A i ZnT8A). Peti, stariji biljeg jesu protutijela protiv stanica otočića (ICA), koja se otkrivaju neizravnom imunofluorescencijom. Još je dostupan, ali se više ne preporučuje jer je manje specifičan i teško ga je standardizirati među laboratorijima [1]. U praksi je GAD65 pretraga prvog izbora u odraslih.

Najosjetljiviji je pojedinačni biljeg za autoimunu šećernu bolest s početkom u odrasloj dobi, zadržava se mnogo godina nakon dijagnoze i često je jedino pozitivno autoprotutijelo kod LADA-e. IA-2A je više obilježje dječjeg dijabetesa tipa 1, a kad se pojavi u odraslih, upućuje na žešću bolest. ZnT8A je koristan kao sudac kad je GAD65 negativan, a klinička sumnja ostaje, jer može prerazvrstati važan dio slučajeva. IAA (protutijela protiv inzulina) informativan je osobito u male djece i mora se izmjeriti prije uvođenja inzulina izvana, inače se ne može razlikovati od protutijela koja izaziva liječenje. Razuman je slijed početi s GAD65, a ako je negativan, dodati IA-2A i ZnT8A. Jedno autoprotutijelo s niskim titrom često upućuje na blaži autoimuni proces, a katkad i na lažno pozitivan nalaz [3]. Više pozitivnih autoprotutijela označava žešći autoimuni napad i brži razvoj prema ovisnosti o inzulinu [5].

Pogrešno razvrstavanje autoimune šećerne bolesti s početkom u odrasloj dobi u dijabetes tipa 2 jedna je od najčešćih dijagnostičkih zamki. Prvo, klinička je slika u odraslih netipična. U djece dijabetes tipa 1 često počinje znatnom hiperglikemijom i ketoacidozom. Odrasli s autoimunom šećernom bolešću oblika LADA obično imaju spor početak, s blagim simptomima i isprva očuvanim lučenjem inzulina. Drugo, postoji znatno preklapanje izgleda s dijabetesom tipa 2, jer pacijenti često imaju prekomjernu tjelesnu masu ili pretilost, sjedilački su ili imaju obilježja metaboličkog sindroma. Pretilost ne isključuje autoimunu šećernu bolest, a ipak u današnjoj praksi liječnika snažno usmjerava prema dijagnozi dijabetesa tipa 2 [2].

Druga se skupina razloga odnosi na ustroj zdravstvenog sustava. Testiranje autoprotutijela nije dio uobičajene procjene odraslih s novootkrivenom šećernom bolešću. Razlozi su cijena, otežan pristup pretrazi ili smjernice koje su tu pretragu povijesno ograničavale na mlade pacijente. To održava dobnu pristranost, u kojoj se pretpostavlja da je dijabetes tipa 1 u djece, a tipa 2 u odraslih (pogrešno). Druga je zamka dobar početni odgovor na antidijabetike na usta, koji održava preostala funkcija β-stanica još prisutna kod LADA-e. Metformin i sulfonilureje mogu mjesecima ili godinama postizati naizgled zadovoljavajući nadzor, nudeći liječniku naizgled lako i jeftino rješenje [5].

Odgovor se razlikuje od pacijenta do pacijenta. Za postizanje nadzora glukoze vrijeme do potrebe za inzulinom vrlo je promjenjivo, ali je uglavnom u rasponu od 1 do 5 godina. Brzinu određuje to koliko brzo autoimuni proces iscrpi masu beta-stanica gušterače. Upravo to određuje kad inzulin postane nužan da bi glukoza u krvi ostala u cilju. Masa beta-stanica uglavnom se razmjerno brzo smanjuje u prvim godinama nakon dijagnoze, a zatim slijedi sporija i postojanija faza [4].

Liječenje inzulinom ipak se nudi već pri dijagnozi jer je LADA dio spektra dijabetesa tipa 1 [3]. U nekih se pacijenata, kad tijek više nalikuje dijabetesu tipa 2, može pokušati liječenje bez inzulina [3]. Tada pacijent treba pažljivo praćenje i edukaciju kako bi liječenje inzulinom počelo bez odgode ako glukoza poraste [3]. To nudi najveću moguću dugoročnu korist. Ako C-peptid ima vrlo niske vrijednosti (ispod 0,3 nmol/L, otprilike 0,9 ng/mL), potreban je režim s više doza inzulina, kao kod klasičnog dijabetesa tipa 1 [4]. Uporaba suvremenih tehnologija (senzora za kontinuirano mjerenje glukoze, inzulinskih pumpi) donosi koristi slične onima kod klasičnog dijabetesa tipa 1 [3].

U ranoj fazi autoimune šećerne bolesti s početkom u odrasloj dobi (LADA) vlastito je lučenje inzulina djelomično očuvano. Antidijabetici na usta stoga mogu privremeno poboljšati nadzor glukoze. I zbog toga se LADA zamjenjuje s dijabetesom tipa 2. Taj je odgovor ipak posuđeno vrijeme, koje se vraća uz vrlo visoke kamate. Autoimuno se uništavanje nastavlja (ponekad ubrzano), a kako preostalo lučenje inzulina pada, prividna korist liječenja na usta počinje nestajati. Izbor liječenja ne smije voditi početni odgovor glukoze, nego autoimuna narav bolesti. Važna je i preostala funkcija β-stanica, koja se obično procjenjuje C-peptidom [4].

Sulfonilureje treba izbjegavati jer prisiljavaju već opterećene beta-stanice gušterače da luče više inzulina. Stvaraju više „buke”, zbog čega ih imunosni sustav lakše „čuje”. Smatra se da sulfonilureje ubrzavaju iscrpljenje β-stanica i skraćuju vrijeme do ovisnosti o inzulinu. Liječenje inzulinom nudi se već pri dijagnozi [3]. Najkasnije počinje kad antidijabetički lijekovi na usta više ne održavaju glukozu u ciljnom rasponu. Također kad HbA1c poraste unatoč tvom trudu, kad C-peptid padne ili kad se pojave nenamjeran gubitak težine ili nakupljanje ketonskih tijela [5].

Dijabetes tipa 1 s početkom u odrasloj dobi, uključujući LADA-u, ima isti temeljni obrazac rizika kao dijabetes tipa 1 s početkom u mladosti. Kod oblika LADA autoimuni se proces obično razvija sporije, a preostala funkcija β-stanica ostaje očuvana dulje. Posljedica je obično bolji nadzor glukoze [2]. Odrasli s dijabetesom tipa 1 ipak imaju povećan rizik od srčano-žilnih događaja i od smrtnosti od svih uzroka u odnosu na opću populaciju [6] [7]. To bi se ubuduće moglo popraviti suvremenim tehnologijama davanja inzulina (pametnim pumpama sposobnima za rad u zatvorenoj petlji).

Kad se LADA pogrešno prepozna i neprimjereno liječi kao dijabetes tipa 2, obično sulfonilurejama i bez inzulina, tijek može biti mnogo teži. Glavna odrednica ishoda ostaje kakvoća nadzora glukoze, izražena vremenom u rasponu, koeficijentom varijacije i glikiranim hemoglobinom. Ispravno i rano razvrstavanje mijenja ishode jer sprječava odgodu liječenja inzulinom i povećan rizik od ketoacidoze [3]. Sustavi za kontinuirano mjerenje glukoze i automatizirani sustavi davanja inzulina (AID) znatno poboljšavaju metabolički nadzor i kakvoću života. Danas se preporučuju već od početka liječenja inzulinom. Dijabetes tipa 1 s početkom u odrasloj dobi ozbiljno je stanje. No uz ispravnu i ranu dijagnozu, liječenje inzulinom uvedeno već pri dijagnozi, suvremeno praćenje i odlučan nadzor srčano-žilnih rizičnih čimbenika, dugoročan se ishod može približiti onome u općoj populaciji.