Diabetes melitus tipe LADA

Ya. Meskipun diabetes tipe 1 lama dianggap sebagai "penyakit anak-anak", orang dewasa pada segala usia dapat mengalami diabetes tipe 1 yang klasik. Semua bentuk diabetes yang muncul lewat kerusakan autoimun sel beta, berapa pun usia saat munculnya, termasuk dalam golongan diabetes tipe 1. Sistem imun keliru mengenali sel beta pankreas sebagai benda asing lalu merusaknya sedikit demi sedikit, sehingga terjadi kekurangan insulin yang mutlak. Proses autoimun ini dapat tercetus pada usia 15, 45, atau bahkan di atas 70 tahun, dan autoantibodi pulau pankreas (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) dapat muncul pada seluruh rentang usia [1].

Yang berubah seiring usia bukanlah sifat penyakitnya, melainkan tampilannya. Diabetes tipe 1 yang muncul pada orang dewasa biasanya berkembang lebih lambat daripada bentuk klasik pada anak. Pada orang dewasa, poliuria, polidipsia, penurunan berat badan tanpa disengaja, dan rasa lelah dapat menumpuk dalam hitungan minggu atau bulan, sedangkan ketoasidosis saat diagnosis lebih jarang terjadi. Bentuk diabetes yang utama pada orang dewasa adalah diabetes tipe 2. Karena itu, pada mulanya diagnosis diabetes tipe 2 mungkin saja ditegakkan. Belakangan, diagnosisnya dapat dirumuskan ulang menjadi diabetes tipe 1, menurut perjalanannya dan menurut tanggapannya terhadap pengobatan. Diabetes yang muncul pada orang dewasa belum tentu diabetes tipe 2, bahkan ketika ada obesitas [2].

LADA (diabetes autoimun laten pada orang dewasa) adalah bentuk diabetes autoimun yang berkembang lambat. LADA bukan subtipe tersendiri, melainkan bagian dari spektrum diabetes tipe 1, dengan hilangnya sel beta yang lebih lambat [3]. LADA umumnya muncul setelah usia 30 tahun dan disertai sedikitnya satu autoantibodi pulau pankreas, yang paling sering anti-GAD65. Salah satu definisi yang diusulkan juga mensyaratkan bahwa insulin belum diperlukan dalam 6 bulan pertama setelah diagnosis [4]. Namun, belum ada kriteria diagnosis yang diterima secara universal [3]. Label LADA dapat menunda dimulainya insulin, sehingga pengobatan dipandu oleh autoantibodi, peptida C, dan perjalanan penyakit, bukan oleh namanya [3].

Label tidak resmi "diabetes tipe 1,5" mencerminkan sifatnya yang tampak campuran, dengan ciri diabetes tipe 1 sekaligus tipe 2. LADA menyerupai diabetes tipe 1 lewat kerusakan autoimun sel beta dan lewat perkembangannya yang tak terelakkan menuju ketergantungan pada insulin, dalam hitungan tahun. Namun, LADA juga menyerupai diabetes tipe 2, karena muncul pada orang dewasa, sering pada orang dengan kelebihan berat badan atau dengan ciri resistensi insulin. Selain itu, LADA pada mulanya menanggapi perubahan gaya hidup dan obat antidiabetes minum. Pasien biasanya mengalami masa "bulan madu", ketika sisa fungsi sel beta masih menjaga sekresi insulin tetap baik. Namun, jendela itu pada suatu saat tertutup. Mengenali gambaran antara ini sangat penting. Menangani LADA sebagai diabetes tipe 2 biasa, terutama dengan sulfonilurea, dapat mempercepat habisnya sel beta. Selain itu, penanganan seperti itu dapat menunda dimulainya pengobatan insulin pada waktu yang tepat, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [5].

Gambaran epidemiologi klasik diabetes tipe 1 menunjukkan puncak insidens pada masa kanak-kanak dan remaja, di sekitar usia 10–14 tahun. Namun, kalau dilihat sepanjang seluruh masa dewasa, jumlah mutlak kasus baru yang didiagnosis pada usia dewasa lebih besar daripada pada kelompok anak. Penjelasannya sederhana: masa dewasa mencakup jauh lebih banyak dasawarsa. Insidensnya tetap kurang lebih tetap sepanjang masa dewasa, dan sebagian daftar bahkan menggambarkan adanya puncak baru yang lebih kecil pada usia yang lebih tua [6].

LADA khususnya dijumpai pada orang dewasa usia menengah. Sebagian besar orang dengan LADA didiagnosis antara usia 30 dan 60 tahun. Puncaknya berada pada dasawarsa keempat dan kelima kehidupan, yaitu di sekitar usia 40 dan 50 tahun. Sebagian yang bermakna dari orang dewasa yang pada mulanya diberi label diabetes tipe 2 digolongkan ulang menjadi LADA ketika autoantibodinya diperiksa secara sistematis dan hasilnya positif. Tidak ada batas usia atas yang di luarnya diabetes autoimun "tidak muncul lagi". Bahkan kalau seseorang berusia di atas 70 tahun, munculnya diabetes tetap layak menjalani proses diagnosis yang tidak langsung mengandaikan diabetes tipe 2 [5].

Membedakan LADA dari diabetes tipe 2 adalah salah satu keputusan klinis yang paling penting pada diabetes orang dewasa. Kedua bentuk diabetes itu dapat tampak serupa pada mulanya, dengan hiperglikemia yang muncul pada orang dewasa, tanpa kecenderungan mengalami ketoasidosis secara spontan. Petunjuk klinis yang menimbulkan kecurigaan LADA adalah:

• usia yang relatif muda dalam rentang usia dewasa;
• indeks massa tubuh yang normal atau sedikit meningkat;
• perawakan kurus tanpa ciri sindrom metabolik — obesitas sentral, tekanan darah tinggi, dislipidemia dengan trigliserida tinggi dan HDL rendah, perlemakan hati;
• riwayat penyakit autoimun pada diri sendiri — tiroiditis Hashimoto, Graves, vitiligo, penyakit seliak, anemia pernisiosa, penyakit Addison;
• mungkin juga riwayat keluarga dengan diabetes tipe 1, bukan diabetes tipe 2.

Penurunan berat badan tanpa disengaja, memburuknya gejala dengan cepat, atau munculnya ketoasidosis pada seseorang yang semula dianggap mengidap diabetes tipe 2 merupakan tanda bahaya tambahan [4]. Tanda-tanda itu menuntut penilaian ulang diagnosis, bukan dilanjutkannya pengobatan minum seperti untuk diabetes tipe 2. Kalau muncul muntah, napas berat, atau rasa mengantuk, segeralah ke unit gawat darurat.

Pemeriksaan laboratoriumnya mencakup pengukuran autoantibodi pulau pankreas, terutama anti-GAD65, yang dianggap penanda paling sering dijumpai dan paling peka pada LADA. Titer yang tinggi atau adanya beberapa autoantibodi sangat mendukung diagnosis [3]. Namun, anti-GAD65 tunggal dengan titer rendah harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena juga dijumpai pada 1–2% populasi dewasa umum [3]. Karena itu, anti-GAD65 hanya diperiksa bila ada kecurigaan klinis diabetes tipe 1 [3]. Cadangan insulin dari tubuh sendiri paling baik dinilai lewat peptida C basal dan bila perlu setelah perangsangan. Pada LADA, nilai peptida C turun sedikit demi sedikit dari tahun ke tahun. Secara klinis, pasien LADA berkembang lebih cepat menuju kebutuhan insulin yang bermakna dibandingkan pasien diabetes tipe 2. Tanggapan terhadap obat antidiabetes minum, terutama terhadap sulfonilurea, makin lama makin lemah seiring habisnya sel beta pankreas. Karena itu, pasien LADA ditawari pengobatan insulin, seperti setiap pasien yang diduga menderita diabetes tipe 1 [3].

Ketika seorang dewasa mengalami hiperglikemia yang tidak menyerupai diabetes tipe 2, ada baiknya diukur autoantibodi pulau pankreas yang sudah dibakukan (GAD65/GADA, IAA, IA-2A, dan ZnT8A). Ada pula penanda kelima yang lebih tua: antibodi antisel pulau pankreas (ICA), yang dideteksi dengan imunofluoresensi tidak langsung. Pemeriksaan itu masih tersedia, tetapi tidak lagi dianjurkan, karena kurang khas dan sulit dibakukan antarlaboratorium [1]. Secara praktis, GAD65 adalah pemeriksaan lini pertama pada orang dewasa.

GAD65 adalah penanda tunggal yang paling peka untuk diabetes autoimun yang muncul pada orang dewasa. Selain itu, GAD65 bertahan bertahun-tahun setelah diagnosis dan sering menjadi satu-satunya autoantibodi yang positif pada LADA. IA-2A lebih khas untuk diabetes tipe 1 pada anak, dan ketika muncul pada orang dewasa menandakan penyakit yang lebih ganas. ZnT8A berguna sebagai penengah ketika GAD65 negatif tetapi kecurigaan klinisnya bertahan, dan dapat menggolongkan ulang sebagian penting kasus. IAA (antibodi antiinsulin) memberi keterangan terutama pada anak kecil dan harus diukur sebelum insulin dari luar mulai diberikan. Kalau tidak, IAA tidak dapat dibedakan dari antibodi yang ditimbulkan oleh pengobatan. Urutan yang masuk akal adalah memulai dengan GAD65, dan kalau hasilnya negatif, ditambahkan IA-2A dan ZnT8A. Satu autoantibodi saja dengan titer yang rendah sering menandakan proses autoimun yang lebih lembut, kadang bahkan hasil positif palsu [3]. Beberapa autoantibodi yang positif menandakan serangan autoimun yang lebih ganas dan perjalanan yang lebih cepat menuju ketergantungan pada insulin [5].

Penggolongan yang keliru atas diabetes autoimun yang muncul pada orang dewasa sebagai diabetes tipe 2 adalah salah satu jebakan diagnosis yang paling sering. Kekeliruan ini muncul pertama-tama karena tampilan klinis pada orang dewasa tidak khas. Pada anak, diabetes tipe 1 sering muncul dengan hiperglikemia yang berat dan ketoasidosis. Sebaliknya, orang dewasa dengan diabetes autoimun bentuk LADA biasanya mengalami awitan yang lambat, dengan gejala yang ringan dan sekresi insulin yang pada mulanya masih terjaga. Kedua, ada tumpang tindih gambaran yang cukup besar dengan diabetes tipe 2, sebab pasiennya sering berkelebihan berat badan atau obesitas, kurang gerak, atau menunjukkan unsur sindrom metabolik. Obesitas tidak menyingkirkan diabetes autoimun, tetapi dalam praktik sehari-hari obesitas mengarahkan dokter dengan kuat ke diagnosis diabetes tipe 2 [2].

Kelompok alasan kedua berkaitan dengan penataan sistem kesehatan. Pemeriksaan autoantibodi bukan bagian dari penilaian rutin orang dewasa yang baru didiagnosis diabetes. Alasannya berkaitan dengan biaya, dengan tidak mudahnya akses pada pemeriksaan itu, atau dengan kenyataan bahwa panduan secara historis membatasi pemeriksaan ini pada pasien muda. Hal itu melanggengkan kecondongan menurut usia, yaitu bahwa diabetes tipe 1 ada pada anak dan diabetes tipe 2 pada orang dewasa, yang keliru. Jebakan lain adalah tanggapan awal yang baik terhadap obat antidiabetes minum, yang ditopang oleh sisa fungsi sel beta yang masih ada pada LADA. Metformin dan sulfonilurea dapat memberi kendali yang tampak memuaskan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, sehingga memberi dokter kesan adanya jalan keluar yang mudah dan murah [5].

Jawabannya berbeda dari satu pasien ke pasien lain. Untuk mencapai kendali gula darah, selang waktu sampai insulin dibutuhkan sangat beragam, tetapi umumnya berada dalam rentang 1–5 tahun. Laju perkembangan menuju kebutuhan insulin demi menjaga gula darah tetap dalam sasaran ditentukan oleh kecepatan proses autoimun menghabiskan massa sel beta pankreas. Umumnya massa sel beta menurun cukup cepat pada tahun-tahun pertama setelah diagnosis, lalu disusul fase yang lebih lambat dan lebih stabil [4].

Namun, pengobatan insulin ditawarkan sejak diagnosis, karena LADA termasuk dalam spektrum diabetes tipe 1 [3]. Pada sebagian pasien, ketika perjalanannya lebih menyerupai diabetes tipe 2, pengobatan tanpa insulin dapat dicoba [3]. Dalam hal ini pasien memerlukan pemantauan ketat dan edukasi, agar pengobatan insulin segera dimulai bila gula darah naik [3]. Kalau peptida C bernilai sangat rendah, di bawah 0,3 nmol/L (sekitar 0,9 ng/mL), diperlukan penggunaan aturan insulin dalam beberapa dosis, seperti pada diabetes tipe 1 yang klasik [4]. Penggunaan teknologi modern — sensor glukosa dan pompa insulin — memberi manfaat yang serupa dengan pada diabetes tipe 1 yang klasik [3].

Pada fase awal diabetes autoimun yang muncul pada orang dewasa (LADA), sekresi insulin oleh tubuh sendiri masih sebagian terjaga. Obat antidiabetes minum saat itu dapat memperbaiki kendali gula darah untuk sementara, dan dari situlah muncul kebingungan dengan diabetes tipe 2. Namun, tanggapan itu adalah waktu pinjaman, yang Anda bayar dengan bunga yang sangat besar. Kerusakan autoimunnya berlanjut, kadang lebih cepat, dan seiring menurunnya sisa sekresi insulin, manfaat yang tampak dari terapi minum itu mulai menghilang. Pemilihan pengobatan harus dituntun bukan oleh tanggapan gula darah yang awal, melainkan oleh sifat autoimun penyakitnya dan bila perlu oleh sisa fungsi sel beta. Sisa fungsi ini biasanya diperkirakan lewat peptida C [4].

Sulfonilurea sebaiknya dihindari karena memaksa sel beta pankreas yang sudah tertekan untuk mengeluarkan lebih banyak insulin. Dengan begitu sel beta menghasilkan lebih banyak "kebisingan", yang lebih mudah "didengar" oleh sistem imun. Sulfonilurea dianggap mempercepat habisnya sel beta dan memperpendek waktu sampai ketergantungan pada insulin. Pengobatan insulin ditawarkan sejak diagnosis [3]. Paling lambat, pengobatan ini dimulai saat obat diabetes minum tidak lagi menjaga gula darah dalam target. Tandanya adalah naiknya HbA1c meskipun sudah berupaya, turunnya peptida C, penurunan berat badan tanpa disengaja, atau menumpuknya badan keton [5].

Diabetes tipe 1 yang muncul pada orang dewasa, termasuk LADA, mempunyai pola risiko dasar yang sama dengan diabetes tipe 1 yang muncul pada usia muda. Pada bentuk LADA, proses autoimunnya biasanya berkembang lebih lambat, dan sisa fungsi sel beta bertahan lebih lama. Akibatnya biasanya adalah kendali gula darah yang lebih baik [2]. Namun, orang dewasa dengan diabetes tipe 1 mempunyai risiko kejadian jantung dan pembuluh darah serta risiko kematian dari segala sebab yang lebih tinggi daripada penduduk umum [6] [7]. Risiko itu mungkin dapat diperbaiki di masa depan oleh teknologi modern pemberian insulin, yaitu pompa cerdas yang mampu bekerja dalam lingkar tertutup.

Ketika LADA salah didiagnosis lalu ditangani secara tidak memadai sebagai diabetes tipe 2, biasanya dengan sulfonilurea dan tanpa insulin, perjalanannya dapat jauh lebih berat. Penentu utama prognosisnya tetap mutu kendali gula darah, yang dinyatakan lewat waktu dalam rentang, koefisien variasi, dan hemoglobin terglikasi. Penggolongan yang tepat dan dini mengubah hasilnya, karena mencegah tertundanya pengobatan insulin dan meningkatnya risiko ketoasidosis [3]. Sistem pemantauan glukosa berkelanjutan dan sistem pemberian insulin otomatis (AID) sangat memperbaiki kendali metabolik dan mutu hidup. Keduanya kini dianjurkan justru sejak terapi insulin dimulai. Diabetes tipe 1 yang muncul pada orang dewasa adalah penyakit yang serius. Namun, prognosis jangka panjangnya dapat mendekati prognosis penduduk umum. Untuk itu Anda memerlukan diagnosis yang tepat dan dini, terapi insulin yang dimulai justru sejak diagnosis, pemantauan yang modern, dan pengendalian faktor risiko jantung dan pembuluh darah secara sungguh-sungguh.