Diabetul zaharat tip LADA

Da. Deși diabetul de tip 1 a fost mult timp considerat o „boală a copilului”, adulții de orice vârstă pot dezvolta DZ tip 1 clasic. Toate formele de diabet apărute prin distrugerea autoimună a celulelor beta, indiferent de vârsta de debut, sunt incluse în categoria DZ tip 1. Sistemul imun identifică greșit celulele beta pancreatice drept corpi străini și le distruge progresiv, ajungându-se la un deficit absolut de insulină. Acest proces autoimun poate fi declanșat la 15, 45 sau chiar peste 70 de ani, iar autoanticorpii anti-insulari (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) pot apărea pe întreaga plajă de vârstă [1].

Ceea ce se schimbă odată cu vârsta nu este natura bolii, ci prezentarea ei. DZ tip 1 cu debut la adult evoluează de regulă mai lent comparativ cu forma pediatrică clasică. La adult, poliuria, polidipsia, scăderea ponderală involuntară și fatigabilitatea (oboseala) se pot acumula în săptămâni sau luni, iar cetoacidoza la diagnostic este mai rară. Principala formă de diabet la adult este DZ tip 2. De aceea, este posibil ca inițial să se pună diagnosticul de DZ tip 2. Ulterior, diagnosticul poate fi reformulat la DZ tip 1, în funcție de evoluție și de răspunsul la tratament. Diabetul apărut la un adult nu este neapărat DZ tip 2 nici măcar în prezența obezității [2].

LADA (diabet autoimun latent al adultului) este o formă lent progresivă de diabet autoimun. Nu este un subtip separat, ci face parte din spectrul DZ tip 1, cu o pierdere mai lentă a celulelor beta [3]. LADA apare în general după vârsta de 30 de ani și are prezent cel puțin un autoanticorp anti-insular, cel mai frecvent anti-GAD65. Una dintre definițiile propuse presupune și ca insulina să nu fie necesară în primele 6 luni de la diagnostic [4]. Nu există însă criterii de diagnostic acceptate universal [3]. Eticheta de LADA poate întârzia începerea tratamentului cu insulină, așa că tratamentul se ghidează după autoanticorpi, peptidul C și evoluție, nu după nume [3].

Eticheta neoficială de „diabet tip 1,5” reflectă natura aparent hibridă, cu trăsături atât de tip 1, cât și de tip 2. LADA seamănă astfel cu DZ tip 1 prin distrugerea autoimună a celulelor beta și prin progresia inevitabilă spre insulinodependență (în ani). Seamănă însă și cu DZ tip 2, deoarece debutează la adult, adesea la persoane supraponderale sau cu trăsături de insulinorezistență. În plus, răspunde inițial la măsurile de stil de viață și la antidiabeticele orale. Pacienții experimentează de regulă o perioadă de „lună de miere”, în care funcția reziduală a celulelor beta păstrează o secreție bună de insulină. Această fereastră se închide însă la un moment dat. Recunoașterea acestui fenotip intermediar este foarte importantă. Tratarea LADA ca un DZ tip 2 obișnuit, mai ales cu sulfoniluree, poate accelera epuizarea celulelor beta. Totodată, poate întârzia introducerea la timp a tratamentului cu insulină, așa cum arată figura de mai jos [5].

Tabloul epidemiologic clasic al DZ tip 1 arată un vârf de incidență în copilărie și adolescență, în jurul vârstei de 10–14 ani. Privind însă întreaga durată a vieții adulte, numărul absolut de cazuri noi diagnosticate la vârsta adultă este mai mare comparativ cu zona pediatrică. Explicația este simplă: viața adultă acoperă mult mai multe decenii. Incidența rămâne relativ constantă pe parcursul vieții adulte, iar unele registre descriu chiar un nou vârf, mai mic, la vârste mai înaintate [6].

LADA se regăsește în mod specific la adultul de vârstă medie. Majoritatea persoanelor cu LADA sunt diagnosticate între 30 și 60 de ani. Vârful se află în deceniile patru și cinci de viață, adică în jurul vârstelor de 40 și 50 de ani. O parte semnificativă a adulților inițial etichetați drept DZ tip 2 sunt reclasificați LADA atunci când autoanticorpii sunt testați sistematic și ies pozitivi. Nu există o vârstă superioară dincolo de care diabetul autoimun „nu mai apare”. Un debut de diabet merită un proces diagnostic care să nu presupună automat DZ tip 2 nici la o persoană de peste 70 de ani [5].

Distincția dintre LADA și DZ tip 2 este una dintre cele mai importante decizii clinice în diabetul adultului. Cele două forme de diabet pot avea un aspect inițial similar, cu hiperglicemie cu debut la un adult, fără tendință spontană la cetoacidoză. Indiciile clinice care ridică suspiciunea de LADA sunt:

• Vârsta relativ tânără în spectrul de adult.
• Indice de masă corporală normal sau ușor crescut.
• Fenotip suplu fără trăsături de sindrom metabolic — obezitate centrală, hipertensiune, dislipidemie cu trigliceride crescute și HDL scăzut, steatoză hepatică.
• Antecedente personale de boli autoimune — tiroidită Hashimoto, Graves, vitiligo, boală celiacă, anemie pernicioasă, boala Addison.
• Eventual antecedente familiale de DZ tip 1 (nu de DZ tip 2).

Scăderea ponderală involuntară, deteriorarea simptomatică rapidă sau apariția cetoacidozei la cineva considerat inițial cu DZ tip 2 sunt semnale suplimentare de alarmă [4]. Aceste semne necesită reevaluarea diagnosticului, nu continuarea tratamentului oral ca pentru DZ tip 2. Dacă apar vărsături, respirație grea sau somnolență, mergi de urgență la camera de gardă.

Investigațiile de laborator presupun măsurarea autoanticorpilor anti-insulari, în special anti-GAD65, considerat cel mai prevalent și mai sensibil marker în LADA. Un titru mare sau prezența mai multor autoanticorpi susțin puternic diagnosticul [3]. Un anti-GAD65 izolat, cu titru mic, se interpretează însă cu prudență, deoarece apare și la 1–2% din populația adultă generală [3]. De aceea anti-GAD65 se dozează doar când există o suspiciune clinică de DZ tip 1 [3]. Rezerva endogenă de insulină se evaluează cel mai bine prin peptidul C bazal și eventual stimulat. În LADA, valorile peptidului C scad progresiv de la an la an. Clinic, pacienții cu LADA evoluează mai rapid spre un necesar semnificativ de insulină față de cei cu DZ tip 2. Răspunsul la antidiabeticele orale, în special la sulfoniluree, devine din ce în ce mai slab pe măsură ce celulele beta pancreatice se epuizează. De aceea, unui pacient cu LADA i se oferă tratament cu insulină, ca oricărui pacient cu suspiciune de DZ tip 1 [3].

Atunci când un adult prezintă hiperglicemie ce nu seamănă a DZ tip 2 este bine să se dozeze autoanticorpii anti-insulari standardizați (GAD65/GADA, IAA, IA-2A și ZnT8A). Există și un al cincilea marker, mai vechi: anticorpii anti-celule insulare (ICA), detectați prin imunofluorescență indirectă. Testul este încă disponibil, dar nu se mai recomandă, fiind mai puțin specific și greu de standardizat între laboratoare [1]. În termeni practici, GAD65 este testul de primă linie la adult.

Este cel mai sensibil marker individual pentru diabetul autoimun cu debut la adult. În plus, persistă mulți ani după diagnostic și este frecvent singurul autoanticorp pozitiv în LADA. IA-2A este mai caracteristic DZ tip 1 pediatric, iar când apare la adult indică o boală mai agresivă. ZnT8A este util ca arbitru când GAD65 este negativ, dar suspiciunea clinică persistă, putând reclasifica un subset important de cazuri. IAA (anticorpi anti-insulină) este informativ în special la copii mici și trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului cu insulină, altfel nu poate fi diferențiat de anticorpii induși de tratament. O secvență rezonabilă este începerea cu GAD65, iar dacă acesta este negativ se adaugă IA-2A și ZnT8A. Un singur autoanticorp în titru mic indică adesea un proces autoimun mai blând, uneori chiar un rezultat fals pozitiv [3]. Mai mulți autoanticorpi pozitivi semnalează un atac autoimun mai agresiv și o evoluție mai rapidă spre insulinodependență [5].

Clasificarea greșită a diabetului autoimun cu debut la adult drept DZ tip 2 este una dintre cele mai frecvente capcane diagnostice. Această greșeală apare în primul rând deoarece prezentarea clinică la adult este atipică. La copii, DZ tip 1 debutează adesea cu hiperglicemie importantă și cetoacidoză. În schimb, adulții cu diabet autoimun formă LADA au de regulă un debut lent, cu simptome blânde și secreție de insulină inițial păstrată. În al doilea rând, există suprapunere fenotipică substanțială cu DZ tip 2, pacienții fiind adesea supraponderali sau obezi, sedentari, sau prezentând elemente de sindrom metabolic. Obezitatea nu exclude diabetul autoimun, însă în practica curentă ea orientează puternic medicul către un diagnostic de DZ tip 2 [2].

Al doilea grup de motive ține de organizarea sistemului de sănătate. Testarea autoanticorpilor nu face parte din evaluarea de rutină a adulților nou-diagnosticați cu diabet. Motivele țin de cost, de lipsa accesului facil la testare sau de faptul că ghidurile au restricționat istoric această testare la pacienții tineri. Acest fapt perpetuează un bias de vârstă, unde DZ tip 1 e la copil și DZ tip 2 e la adult (greșit). O altă capcană este răspunsul inițial bun la antidiabeticele orale, susținut de funcția reziduală a celulelor beta încă prezentă în LADA. Metforminul și sulfonilureele pot realiza un control aparent satisfăcător pentru luni sau ani de zile, oferindu-i clinicianului o aparentă soluție ușoară și ieftină [5].

Răspunsul diferă de la un pacient la altul. Pentru atingerea controlului glicemic, intervalul de timp până la nevoia de insulină este foarte variabil, dar în general în intervalul 1–5 ani. Ritmul de progresie către nevoia de insulină pentru menținerea glicemiilor în țintă este determinat de viteza cu care procesul autoimun epuizează masa celulelor beta pancreatice. În general, masa celulelor beta scade relativ rapid în primii ani după diagnostic, apoi urmează o fază mai lentă și mai stabilă [4].

Tratamentul cu insulină se oferă însă încă de la diagnostic, deoarece LADA face parte din spectrul DZ tip 1 [3]. La unii pacienți, când evoluția seamănă mai mult cu DZ tip 2, se poate încerca un tratament fără insulină [3]. În acest caz, pacientul are nevoie de urmărire atentă și de educație, pentru ca tratamentul cu insulină să înceapă prompt dacă glicemia crește [3]. Dacă peptidul C are valori foarte scăzute (sub 0,3 nmol/L, aproximativ 0,9 ng/mL) se impune folosirea unui regim insulinic în mai multe doze, ca în DZ tip 1 clasic [4]. Folosirea tehnologiilor moderne (senzori de glicemie, pompe de insulină) aduce beneficii similare cu DZ tip 1 clasic [3].

În faza incipientă a diabetului autoimun cu debut la adult (LADA), secreția endogenă de insulină este parțial păstrată. Antidiabeticele orale pot ameliora atunci tranzitoriu controlul glicemic, de aici și confuzia cu DZ tip 2. Acest răspuns este însă timp împrumutat, pe care îl plătești cu o dobândă foarte mare. Distrugerea autoimună continuă (uneori accelerat), iar pe măsură ce secreția reziduală de insulină scade, beneficiul aparent al terapiei orale începe să dispară. Alegerea tratamentului trebuie ghidată nu de răspunsul glicemic inițial, ci de natura autoimună a bolii și eventual de funcția reziduală a celulelor beta, estimată tipic prin peptidul C [4].

Sulfonilureicele trebuie evitate deoarece forțează celule beta pancreatice deja stresate să secrete mai multă insulină. Ele produc astfel mai mult „zgomot”, pe care sistemul imun îl „aude” mai ușor. Se consideră că sulfonilureicele accelerează epuizarea celulelor beta și scurtează timpul până la insulinodependență. Tratamentul cu insulină se oferă încă de la diagnostic [3]. Cel mai târziu, el începe atunci când antidiabeticele orale nu mai mențin glicemia în țintă. Semnalele sunt creșterea HbA1c în ciuda eforturilor, scăderea peptidului C, pierderea ponderală involuntară sau acumularea de corpi cetonici [5].

DZ tip 1 cu debut la adult, inclusiv LADA, are același tipar fundamental de risc întâlnit în DZ tip 1 cu debut juvenil. În forma LADA, procesul autoimun evoluează de regulă mai lent, iar funcția reziduală a celulelor beta se păstrează mai mult. Consecința este de obicei un control glicemic mai bun [2]. Adulții cu DZ tip 1 au însă un risc crescut de evenimente cardiovasculare și de mortalitate de toate cauzele față de populația generală [6] [7]. Acest risc ar putea fi ameliorat în viitor de tehnologiile moderne de eliberare a insulinei, adică de pompele inteligente, capabile de closed-loop.

Când LADA este diagnosticat greșit și tratat inadecvat ca DZ tip 2, tipic cu sulfoniluree, fără insulină, traiectoria poate fi mult mai severă. Determinantul dominant al prognosticului rămâne calitatea controlului glicemic exprimat prin timpul în interval, coeficientul de variabilitate și hemoglobina glicată. Clasificarea corectă și precoce schimbă rezultatele, deoarece evită întârzierea tratamentului cu insulină și riscul crescut de cetoacidoză [3]. Sistemele de monitorizare continuă a glicemiei și cele de eliberare automată a insulinei (AID) îmbunătățesc substanțial controlul metabolic și calitatea vieții. Sunt recomandate acum chiar de la inițierea insulinoterapiei. DZ tip 1 cu debut la adult este o afecțiune serioasă. Prognosticul pe termen lung se poate apropia însă de cel al populației generale. Pentru asta ai nevoie de diagnostic corect și precoce, de insulinoterapie inițiată încă de la diagnostic, de monitorizare modernă și de control agresiv al factorilor de risc cardiovascular.