Diabetes mellitus vom LADA-Typ

Ja. Auch wenn der Typ-1-Diabetes lange als „Kinderkrankheit“ galt, können Erwachsene jeden Alters einen klassischen Typ-1-Diabetes entwickeln. Alle Diabetesformen, die durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen entstehen, gehören unabhängig vom Alter beim Beginn zum Typ-1-Diabetes. Das Immunsystem erkennt die Betazellen der Bauchspeicheldrüse fälschlich als fremd und zerstört sie nach und nach, bis ein absoluter Insulinmangel besteht. Dieser Autoimmunprozess kann mit 15, mit 45 oder sogar mit über 70 Jahren ausgelöst werden, und die Inselautoantikörper (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) können in jedem Lebensalter auftreten [1].

Was sich mit dem Alter ändert, ist nicht das Wesen der Erkrankung, sondern ihr Erscheinungsbild. Ein Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter schreitet in der Regel langsamer voran als die klassische Form bei Kindern. Bei Erwachsenen können sich vermehrtes Wasserlassen, starker Durst, ungewollte Gewichtsabnahme und Erschöpfung über Wochen oder Monate ansammeln, und eine Ketoazidose bei der Diagnose ist seltener. Die häufigste Diabetesform bei Erwachsenen ist der Typ-2-Diabetes. Deshalb kann zunächst die Diagnose eines Typ-2-Diabetes gestellt werden. Später kann die Diagnose je nach Verlauf und Ansprechen auf die Behandlung zu einem Typ-1-Diabetes umformuliert werden. Ein bei Erwachsenen auftretender Diabetes ist nicht zwangsläufig ein Typ-2-Diabetes, selbst bei bestehender Adipositas nicht [2].

LADA (latenter Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter) ist eine langsam fortschreitende Form des autoimmunen Diabetes. Sie ist keine eigene Unterform, sondern Teil des Spektrums des Typ-1-Diabetes, mit einem langsameren Verlust der Betazellen [3]. LADA tritt im Allgemeinen nach dem 30. Geburtstag auf, und es ist mindestens ein Inselautoantikörper vorhanden, am häufigsten Anti-GAD65. Eine der vorgeschlagenen Definitionen verlangt außerdem, dass in den ersten 6 Monaten nach der Diagnose kein Insulin nötig ist [4]. Allgemein anerkannte Diagnosekriterien gibt es jedoch nicht [3]. Die Bezeichnung LADA kann den Beginn der Insulinbehandlung verzögern, deshalb richtet sich die Behandlung nach den Autoantikörpern, dem C-Peptid und dem Verlauf, nicht nach dem Namen [3].

Die inoffizielle Bezeichnung „Typ-1,5-Diabetes“ spiegelt den scheinbaren Mischcharakter wider, mit Merkmalen sowohl des Typ 1 als auch des Typ 2. So ähnelt LADA dem Typ-1-Diabetes durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen und durch das unvermeidliche Fortschreiten zur Insulinabhängigkeit (im Lauf von Jahren). Er ähnelt aber auch dem Typ-2-Diabetes, weil er im Erwachsenenalter beginnt, oft bei Menschen mit Übergewicht oder mit Zeichen einer Insulinresistenz. Zudem spricht er anfangs auf Maßnahmen der Lebensweise und auf orale Antidiabetika an. Betroffene erleben in der Regel eine „Honeymoon-Phase“, in der die verbliebene Funktion der Betazellen eine gute Insulinabgabe bewahrt. Dieses Fenster schließt sich jedoch irgendwann. Es ist sehr wichtig, dieses Zwischenbild zu erkennen. LADA wie einen gewöhnlichen Typ-2-Diabetes zu behandeln, besonders mit Sulfonylharnstoffen, kann die Erschöpfung der Betazellen beschleunigen. Zugleich kann es den rechtzeitigen Beginn einer Insulinbehandlung verzögern, wie die Abbildung unten zeigt [5].

Das klassische epidemiologische Bild des Typ-1-Diabetes zeigt einen Gipfel der Neuerkrankungen in Kindheit und Jugend, im Alter von etwa 10 bis 14 Jahren. Betrachtet man jedoch die gesamte Dauer des Erwachsenenlebens, ist die absolute Zahl der im Erwachsenenalter neu gestellten Diagnosen größer als im Kindesalter. Die Erklärung ist einfach: Das Erwachsenenleben umfasst weit mehr Jahrzehnte. Die Inzidenz bleibt über das Erwachsenenleben verhältnismäßig gleich, und manche Register beschreiben sogar einen zweiten, kleineren Gipfel in höherem Alter [6].

LADA findet sich vor allem bei Erwachsenen mittleren Alters. Die meisten Menschen mit LADA erhalten die Diagnose zwischen 30 und 60 Jahren. Der Gipfel liegt im vierten und fünften Lebensjahrzehnt, also im Alter von etwa 40 bis 50 Jahren. Ein bedeutender Teil der Erwachsenen, bei denen zunächst ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, wird als LADA neu eingestuft, sobald die Autoantikörper systematisch bestimmt werden und positiv ausfallen. Es gibt kein oberes Alter, jenseits dessen ein autoimmuner Diabetes „nicht mehr auftritt“. Auch bei einem Menschen über 70 Jahren verdient ein neu aufgetretener Diabetes eine Abklärung, die nicht selbstläufig einen Typ-2-Diabetes annimmt [5].

Die Unterscheidung zwischen LADA und Typ-2-Diabetes ist eine der wichtigsten klinischen Entscheidungen beim Diabetes Erwachsener. Beide Formen können anfangs ähnlich aussehen: ein hoher Blutzucker mit Beginn im Erwachsenenalter, ohne Neigung zu einer spontanen Ketoazidose. Klinische Hinweise, die den Verdacht auf LADA wecken, sind:

• ein verhältnismäßig junges Alter innerhalb des Erwachsenenalters;
• ein normaler oder leicht erhöhter Body-Mass-Index;
• ein schlanker Körperbau ohne Merkmale eines metabolischen Syndroms – bauchbetonte Adipositas, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triglyzeriden und niedrigem HDL, Fettleber;
• eigene Vorgeschichte mit Autoimmunerkrankungen – Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Vitiligo, Zöliakie, perniziöse Anämie, Morbus Addison;
• gegebenenfalls Typ-1-Diabetes in der Familie (nicht Typ-2-Diabetes).

Eine ungewollte Gewichtsabnahme, eine rasche Verschlechterung der Beschwerden oder das Auftreten einer Ketoazidose bei jemandem, bei dem zunächst ein Typ-2-Diabetes angenommen wurde, sind weitere Warnzeichen [4]. Diese Zeichen erfordern eine erneute Überprüfung der Diagnose, nicht die Fortführung der oralen Behandlung wie bei einem Typ-2-Diabetes. Wenn Erbrechen, tiefe, erschwerte Atmung oder Schläfrigkeit auftreten, begeben Sie sich sofort in die Notaufnahme.

Zu den Laboruntersuchungen gehört die Bestimmung der Inselautoantikörper, insbesondere Anti-GAD65, der als häufigster und empfindlichster Marker bei LADA gilt. Ein hoher Titer oder mehrere Autoantikörper sprechen deutlich für die Diagnose [3]. Ein einzelner Anti-GAD65-Befund mit niedrigem Titer wird jedoch vorsichtig bewertet, denn er kommt auch bei 1–2 % der erwachsenen Allgemeinbevölkerung vor [3]. Deshalb wird Anti-GAD65 nur bei klinischem Verdacht auf einen Typ-1-Diabetes bestimmt [3]. Die eigene Insulinreserve lässt sich am besten über das C-Peptid im Nüchternzustand und gegebenenfalls nach Stimulation beurteilen. Bei LADA fallen die C-Peptid-Werte von Jahr zu Jahr weiter ab. Klinisch entwickeln Menschen mit LADA schneller einen erheblichen Insulinbedarf als Menschen mit Typ-2-Diabetes. Das Ansprechen auf orale Antidiabetika, besonders auf Sulfonylharnstoffe, wird immer schwächer, je weiter sich die Betazellen erschöpfen. Deshalb wird einer Person mit LADA eine Insulinbehandlung angeboten, wie jeder Person mit Verdacht auf Typ-1-Diabetes [3].

Wenn ein Erwachsener einen hohen Blutzucker zeigt, der nicht nach einem Typ-2-Diabetes aussieht, sollten die standardisierten Inselautoantikörper bestimmt werden (GAD65/GADA, IAA, IA-2A und ZnT8A). Es gibt auch einen fünften, älteren Marker: die Antikörper gegen Inselzellen (ICA), nachgewiesen mit indirekter Immunfluoreszenz. Der Test ist noch verfügbar, wird aber nicht mehr empfohlen, weil er weniger spezifisch und zwischen Laboren schwer zu vereinheitlichen ist [1]. Praktisch gesehen ist GAD65 bei Erwachsenen der Test der ersten Wahl.

Er ist der empfindlichste Einzelmarker für einen autoimmunen Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter. Zudem bleibt er viele Jahre nach der Diagnose nachweisbar und ist bei LADA häufig der einzige positive Autoantikörper. IA-2A ist eher kennzeichnend für den Typ-1-Diabetes im Kindesalter; tritt er bei Erwachsenen auf, weist er auf eine aggressivere Erkrankung hin. ZnT8A ist als zusätzlicher Test zur Klärung nützlich, wenn GAD65 negativ ist, der klinische Verdacht aber bestehen bleibt; er kann einen bedeutenden Teil der Fälle neu einordnen. IAA (Antikörper gegen Insulin) ist besonders bei kleinen Kindern aussagekräftig und muss gemessen werden, bevor Insulin von außen zugeführt wird. Sonst lässt er sich nicht von den durch die Behandlung ausgelösten Antikörpern unterscheiden. Eine sinnvolle Reihenfolge ist, mit GAD65 zu beginnen und bei negativem Ergebnis IA-2A und ZnT8A zu ergänzen. Ein einzelner Autoantikörper in niedrigem Titer spricht oft für einen milderen Autoimmunprozess, manchmal sogar für ein falsch positives Ergebnis [3]. Mehrere positive Autoantikörper zeigen einen aggressiveren Angriff und ein rascheres Fortschreiten zur Insulinabhängigkeit an [5].

Den autoimmunen Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter als Typ-2-Diabetes einzuordnen, gehört zu den häufigsten diagnostischen Fallen. Dieser Fehler entsteht vor allem, weil das klinische Bild bei Erwachsenen untypisch ist. Bei Kindern beginnt der Typ-1-Diabetes oft mit deutlich erhöhtem Blutzucker und einer Ketoazidose. Erwachsene mit einem autoimmunen Diabetes vom LADA-Typ haben dagegen in der Regel einen langsamen Beginn, mit milden Beschwerden und anfangs erhaltener Insulinabgabe. Zweitens gibt es erhebliche Überschneidungen im Erscheinungsbild mit dem Typ-2-Diabetes: Die Betroffenen haben oft Übergewicht oder Adipositas, bewegen sich wenig oder zeigen Merkmale eines metabolischen Syndroms. Adipositas schließt einen autoimmunen Diabetes nicht aus, lenkt in der täglichen Praxis aber stark auf die Diagnose eines Typ-2-Diabetes [2].

Die zweite Gruppe von Gründen hängt mit der Organisation des Gesundheitswesens zusammen. Die Bestimmung der Autoantikörper gehört nicht zur üblichen Abklärung neu diagnostizierter Erwachsener mit Diabetes. Die Gründe sind die Kosten, der erschwerte Zugang zur Bestimmung oder der Umstand, dass die Leitlinien diese Untersuchung geschichtlich auf junge Menschen beschränkt haben. Das hält eine Verzerrung nach Alter aufrecht, nach der Typ-1-Diabetes zum Kind und Typ-2-Diabetes zum Erwachsenen gehört (fälschlich). Eine weitere Falle ist das gute anfängliche Ansprechen auf orale Antidiabetika, getragen von der bei LADA noch vorhandenen Restfunktion der Betazellen. Metformin und Sulfonylharnstoffe können über Monate oder Jahre eine scheinbar zufriedenstellende Einstellung erreichen und der Ärztin oder dem Arzt eine scheinbar einfache und günstige Lösung bieten [5].

Die Antwort ist von Person zu Person verschieden. Um die Blutzuckerziele zu erreichen, ist die Zeit bis zum Insulinbedarf sehr unterschiedlich, liegt aber im Allgemeinen zwischen 1 und 5 Jahren. Wie schnell Insulin nötig wird, um die Werte im Zielbereich zu halten, hängt davon ab, wie schnell der Autoimmunprozess die Masse der Betazellen erschöpft. In der Regel nimmt die Betazellmasse in den ersten Jahren nach der Diagnose verhältnismäßig rasch ab, danach folgt eine langsamere und stabilere Phase [4].

Eine Insulinbehandlung wird jedoch schon ab der Diagnose angeboten, weil LADA zum Spektrum des Typ-1-Diabetes gehört [3]. Bei manchen Betroffenen, deren Verlauf eher einem Typ-2-Diabetes ähnelt, kann eine Behandlung ohne Insulin versucht werden [3]. Dann sind eine enge Überwachung und Schulung nötig, damit die Insulinbehandlung rasch beginnt, wenn der Blutzucker steigt [3]. Sind die C-Peptid-Werte sehr niedrig (unter 0,3 nmol/L, etwa 0,9 ng/mL), ist ein Insulinschema mit mehreren Dosen nötig, wie beim klassischen Typ-1-Diabetes [4]. Der Einsatz moderner Technik (Glukosesensoren, Insulinpumpen) bringt ähnliche Vorteile wie beim klassischen Typ-1-Diabetes [3].

In der frühen Phase des autoimmunen Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter (LADA) ist die eigene Insulinabgabe teilweise erhalten. Orale Antidiabetika können die Blutzuckerwerte dann vorübergehend verbessern – daher auch die Verwechslung mit dem Typ-2-Diabetes. Dieses Ansprechen ist jedoch geliehene Zeit, die Sie mit sehr hohen Zinsen zurückzahlen. Die autoimmune Zerstörung geht weiter (mitunter beschleunigt), und je weiter die verbliebene Insulinabgabe abnimmt, desto mehr verschwindet der scheinbare Nutzen der oralen Behandlung. Die Wahl der Behandlung muss sich nicht am anfänglichen Blutzuckerverlauf ausrichten, sondern am autoimmunen Wesen der Erkrankung und gegebenenfalls an der Restfunktion der Betazellen. Diese wird üblicherweise über das C-Peptid geschätzt [4].

Sulfonylharnstoffe sollten gemieden werden, denn sie zwingen bereits belastete Betazellen, mehr Insulin abzugeben. Sie erzeugen damit mehr „Lärm“, den das Immunsystem leichter „hört“. Man geht davon aus, dass Sulfonylharnstoffe die Erschöpfung der Betazellen beschleunigen und die Zeit bis zur Insulinabhängigkeit verkürzen. Eine Insulinbehandlung wird bereits ab der Diagnose angeboten [3]. Spätestens beginnt sie, sobald die oralen Antidiabetika den Blutzucker nicht mehr im Zielbereich halten. Die Zeichen dafür sind ein steigender HbA1c trotz aller Bemühungen, ein sinkendes C-Peptid, eine ungewollte Gewichtsabnahme oder die Ansammlung von Ketonen [5].

Der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter, LADA eingeschlossen, hat dasselbe grundlegende Risikomuster wie der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Kindes- und Jugendalter. Bei der LADA-Form schreitet der Autoimmunprozess in der Regel langsamer voran, und die Restfunktion der Betazellen bleibt länger erhalten. Die Folge ist meist eine bessere Blutzuckereinstellung [2]. Erwachsene mit Typ-1-Diabetes haben allerdings ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse und für die Sterblichkeit aus allen Ursachen gegenüber der Allgemeinbevölkerung [6] [7]. Dieses Risiko könnte künftig durch moderne Technik zur Insulinabgabe gemildert werden, also durch intelligente Pumpen mit Closed-Loop-Funktion.

Wird LADA falsch erkannt und unpassend wie ein Typ-2-Diabetes behandelt, typischerweise mit Sulfonylharnstoffen und ohne Insulin, kann der Verlauf weit schwerer sein. Der wichtigste Faktor für die Aussichten bleibt die Güte der Blutzuckereinstellung, ausgedrückt über die Zeit im Zielbereich, den Variationskoeffizienten und den Langzeitblutzuckerwert. Die richtige und frühe Einordnung verändert die Ergebnisse, denn sie verhindert eine Verzögerung der Insulinbehandlung und das erhöhte Risiko einer Ketoazidose [3]. Systeme zur kontinuierlichen Glukosemessung und Systeme zur automatisierten Insulinabgabe (AID) verbessern die Stoffwechseleinstellung und die Lebensqualität erheblich. Sie werden heute schon vom Beginn der Insulinbehandlung an empfohlen. Der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter ist eine ernste Erkrankung. Die langfristigen Aussichten können sich jedoch denen der Allgemeinbevölkerung annähern. Dafür brauchen Sie eine richtige und frühe Diagnose, eine bereits bei der Diagnose begonnene Insulinbehandlung, eine moderne Überwachung und eine entschlossene Behandlung der Herz-Kreislauf-Risikofaktoren.