Il diabete mellito di tipo LADA

Sì. Il diabete di tipo 1 è stato a lungo considerato una “malattia dell'infanzia”. Oggi, però, è chiaro che adulti di qualsiasi età possono sviluppare un classico diabete di tipo 1. Tutte le forme di diabete che nascono dalla distruzione autoimmune delle cellule beta, indipendentemente dall'età d'esordio, rientrano nella categoria del diabete di tipo 1. Il sistema immunitario identifica per errore le cellule beta pancreatiche come estranee e le distrugge progressivamente, portando a una carenza assoluta di insulina. Questo processo autoimmune può essere innescato a 15, a 45 o anche a oltre 70 anni. Gli autoanticorpi insulari (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) possono comparire in tutte le fasce d'età [1].

Ciò che cambia con l'età non è la natura della malattia, ma la sua presentazione. Il diabete di tipo 1 a esordio nell'adulto evolve di solito più lentamente della classica forma pediatrica. Negli adulti, poliuria, polidipsia, calo di peso involontario e stanchezza possono accumularsi nell'arco di settimane o mesi, e la chetoacidosi alla diagnosi è più rara. La forma principale di diabete negli adulti è il diabete di tipo 2. Per questo, all'inizio, può essere posta la diagnosi di diabete di tipo 2. In seguito la diagnosi può essere riformulata come diabete di tipo 1, in base al decorso e alla risposta al trattamento. Un diabete che compare in un adulto non è necessariamente di tipo 2, nemmeno in presenza di obesità [2].

Il LADA (diabete autoimmune latente dell'adulto) è una forma di diabete autoimmune a progressione lenta. Non è un sottotipo a sé, ma fa parte dello spettro del diabete di tipo 1, con una perdita più lenta delle cellule beta [3]. Il LADA compare in genere dopo i 30 anni e presenta almeno un autoanticorpo insulare (il più delle volte anti-GAD65). Una delle definizioni proposte richiede anche che l'insulina non sia necessaria nei primi 6 mesi dopo la diagnosi [4]. Non esistono però criteri diagnostici accettati universalmente [3]. L'etichetta di LADA può ritardare l'avvio dell'insulina, perciò il trattamento si basa sugli autoanticorpi, sul peptide C e sull'evoluzione, non sul nome [3].

L'etichetta non ufficiale di “diabete di tipo 1,5” riflette la sua natura apparentemente ibrida, con caratteristiche sia del tipo 1 sia del tipo 2. Il LADA assomiglia così al diabete di tipo 1 per la distruzione autoimmune delle cellule beta e l'inevitabile progressione verso la dipendenza dall'insulina (nell'arco di anni). Assomiglia anche al diabete di tipo 2 per l'esordio nell'adulto, spesso in persone in sovrappeso o con caratteristiche di insulino-resistenza. All'inizio risponde alle modifiche dello stile di vita e ai farmaci antidiabetici orali. Di solito i pazienti attraversano un periodo di “luna di miele” in cui la funzione beta-cellulare residua mantiene una buona secrezione di insulina. Questa finestra, però, a un certo punto si chiude. Riconoscere questo fenotipo intermedio è molto importante. Trattare il LADA come un comune diabete di tipo 2, soprattutto con sulfoniluree, può accelerare l'esaurimento delle cellule beta. Può anche ritardare l'introduzione tempestiva del trattamento insulinico, come mostra la figura qui sotto [5].

Il quadro epidemiologico classico del diabete di tipo 1 mostra un picco di incidenza nell'infanzia e nell'adolescenza, tra i 10 e i 14 anni. Considerando però tutta la vita adulta, il numero assoluto di nuovi casi diagnosticati in età adulta supera quello dell'età pediatrica. Il motivo è semplice: la vita adulta copre molti più decenni. L'incidenza resta relativamente costante lungo tutta la vita adulta, e alcuni registri descrivono persino un nuovo picco, più piccolo, in età avanzata [6].

Il LADA si riscontra specificamente in adulti di mezza età. La maggior parte delle persone con LADA riceve la diagnosi tra i 30 e i 60 anni. Il picco cade nel quarto e nel quinto decennio di vita, cioè intorno ai 40 e ai 50 anni. Una quota significativa di adulti inizialmente etichettati con diabete di tipo 2 viene riclassificata come LADA quando gli autoanticorpi vengono cercati sistematicamente e risultano positivi. Non esiste un'età oltre la quale il diabete autoimmune “non compare più”. Anche se una persona ha più di 70 anni, un diabete di nuova insorgenza merita un percorso diagnostico che non dia automaticamente per scontato il diabete di tipo 2 [5].

La distinzione tra LADA e diabete di tipo 2 è una delle decisioni cliniche più importanti nel diabete dell'adulto. Le due forme possono avere un aspetto iniziale simile, con iperglicemia a esordio nell'adulto e senza tendenza spontanea alla chetoacidosi. Gli indizi clinici che fanno sospettare il LADA sono:

• un'età relativamente giovane nello spettro adulto;
• un indice di massa corporea normale o lievemente aumentato;
• un fenotipo magro senza caratteristiche di sindrome metabolica — obesità centrale, ipertensione, dislipidemia con trigliceridi alti e HDL basso, steatosi epatica;
• una storia personale di malattie autoimmuni — tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, vitiligine, celiachia, anemia perniciosa, morbo di Addison;
• eventualmente una familiarità per diabete di tipo 1 (non di tipo 2).

Un calo di peso involontario, un rapido peggioramento sintomatico o la comparsa di chetoacidosi in qualcuno inizialmente considerato affetto da diabete di tipo 2 sono ulteriori segnali d'allarme [4]. Questi segni impongono di rivalutare la diagnosi, non di proseguire il trattamento orale come nel diabete di tipo 2. Se compaiono vomito, difficoltà a respirare o sonnolenza, vai subito al pronto soccorso.

Gli accertamenti di laboratorio comprendono la misurazione degli autoanticorpi insulari, soprattutto gli anti-GAD65, considerati il marcatore più diffuso e più sensibile nel LADA. Un titolo alto o la presenza di più autoanticorpi sostengono con forza la diagnosi [3]. Un anti-GAD65 isolato a basso titolo va però interpretato con prudenza, perché compare anche in una quota tra l'1 e il 2% della popolazione adulta generale [3]. Per questo l'anti-GAD65 si dosa solo quando c'è un sospetto clinico di diabete di tipo 1 [3]. La riserva insulinica endogena si valuta al meglio con il peptide C basale ed eventualmente stimolato. Nel LADA i valori di peptide C diminuiscono progressivamente di anno in anno. Dal punto di vista clinico, le persone con LADA progrediscono più rapidamente verso una necessità significativa di insulina rispetto a quelle con diabete di tipo 2. La risposta ai farmaci antidiabetici orali (soprattutto alle sulfoniluree) diventa sempre più debole man mano che le cellule beta pancreatiche si esauriscono. Per questo a un paziente con LADA si offre il trattamento con insulina, come a qualsiasi paziente con sospetto diabete di tipo 1 [3].

Quando un adulto si presenta con un'iperglicemia che non assomiglia al diabete di tipo 2, è buona pratica misurare gli autoanticorpi insulari standardizzati (GAD65/GADA, IAA, IA-2A e ZnT8A). Un quinto marcatore, più vecchio, sono gli anticorpi anti-cellule insulari (ICA), rilevati con immunofluorescenza indiretta. È ancora disponibile, ma non più raccomandato, perché meno specifico e difficile da standardizzare tra laboratori [1]. In pratica, il GAD65 è il test di prima linea negli adulti.

È il marcatore singolo più sensibile per il diabete autoimmune a esordio nell'adulto, persiste per molti anni dopo la diagnosi ed è spesso l'unico autoanticorpo positivo nel LADA. IA-2A è più tipico del diabete di tipo 1 pediatrico, e quando compare negli adulti indica una malattia più aggressiva. ZnT8A è utile come arbitro quando GAD65 è negativo ma il sospetto clinico persiste, potendo riclassificare una quota importante di casi. IAA (anticorpi anti-insulina) è informativo soprattutto nei bambini piccoli e va misurato prima dell'inizio dell'insulina esogena, altrimenti non si può distinguere dagli anticorpi indotti dal trattamento. Una sequenza ragionevole è iniziare con GAD65 e, se è negativo, aggiungere IA-2A e ZnT8A. Un solo autoanticorpo a basso titolo indica spesso un processo autoimmune più lieve, talvolta persino un risultato falsamente positivo [3]. Più autoanticorpi positivi segnalano un attacco autoimmune più aggressivo e un'evoluzione più rapida verso la dipendenza dall'insulina [5].

La classificazione errata del diabete autoimmune a esordio nell'adulto come diabete di tipo 2 è una delle trappole diagnostiche più frequenti. In primo luogo, la presentazione clinica negli adulti è atipica. Nei bambini il diabete di tipo 1 inizia spesso con iperglicemia importante e chetoacidosi. Gli adulti con diabete autoimmune in forma LADA hanno di solito un esordio lento, con sintomi lievi e una secrezione insulinica inizialmente conservata. In secondo luogo, c'è una notevole sovrapposizione fenotipica con il diabete di tipo 2, perché i pazienti sono spesso in sovrappeso o obesi, sedentari, o presentano caratteristiche di sindrome metabolica. L'obesità non esclude il diabete autoimmune, eppure nella pratica attuale orienta fortemente il medico verso una diagnosi di diabete di tipo 2 [2].

Il secondo gruppo di motivi riguarda l'organizzazione del sistema sanitario. Il test degli autoanticorpi non fa parte della valutazione di routine degli adulti con diabete di nuova diagnosi. Le ragioni sono il costo, la mancanza di un accesso facile al test o le linee guida che storicamente hanno riservato questo esame ai pazienti giovani. Questo perpetua un pregiudizio legato all'età, per cui si presume, a torto, che il diabete di tipo 1 sia dei bambini e quello di tipo 2 degli adulti. Un'altra trappola è la buona risposta iniziale ai farmaci antidiabetici orali, sostenuta dalla funzione beta-cellulare residua ancora presente nel LADA. Metformina e sulfoniluree possono ottenere un controllo in apparenza soddisfacente per mesi o anni, offrendo al clinico una soluzione che sembra facile ed economica [5].

La risposta varia da un paziente all'altro. Per ottenere il controllo glicemico, il tempo fino alla necessità di insulina è molto variabile, ma in genere nell'ordine di 1–5 anni. Il ritmo è dettato dalla velocità con cui il processo autoimmune esaurisce la massa beta-cellulare pancreatica. È questo a determinare quando l'insulina diventa necessaria per mantenere la glicemia entro i valori obiettivo. In genere la massa beta-cellulare diminuisce in modo relativamente rapido nei primi anni dopo la diagnosi, poi segue una fase più lenta e più stabile [4].

Il trattamento con insulina si offre però già alla diagnosi, perché il LADA fa parte dello spettro del diabete di tipo 1 [3]. In alcuni pazienti, quando il decorso somiglia di più a quello del diabete di tipo 2, si può tentare una terapia senza insulina [3]. In questo caso il paziente ha bisogno di un controllo attento e di educazione, perché il trattamento con insulina inizi senza ritardo se la glicemia aumenta [3]. Questo offre il massimo beneficio possibile a lungo termine. Se il peptide C ha valori molto bassi (sotto 0,3 nmol/L, circa 0,9 ng/mL), serve uno schema insulinico a più dosi, come nel classico diabete di tipo 1 [4]. L'uso delle tecnologie moderne (monitoraggio continuo del glucosio, microinfusori) porta benefici simili a quelli del classico diabete di tipo 1 [3].

Nella fase iniziale del diabete autoimmune a esordio nell'adulto (LADA), la secrezione insulinica endogena è in parte conservata. I farmaci antidiabetici orali possono quindi migliorare temporaneamente il controllo glicemico. È anche per questo che il LADA viene confuso con il diabete di tipo 2. Questa risposta, però, è tempo preso in prestito, da restituire con interessi molto alti. La distruzione autoimmune continua (talvolta accelerata) e, man mano che la secrezione insulinica residua diminuisce, il beneficio apparente della terapia orale inizia a scomparire. La scelta del trattamento deve essere guidata non dalla risposta glicemica iniziale, ma dalla natura autoimmune della malattia. Può contare anche la funzione beta-cellulare residua, stimata di solito con il peptide C [4].

Le sulfoniluree vanno evitate perché costringono cellule beta pancreatiche già sotto stress a secernere più insulina. Le cellule producono così più “rumore”, che il sistema immunitario “sente” più facilmente. Le sulfoniluree sono considerate capaci di accelerare l'esaurimento delle cellule beta e di accorciare il tempo fino alla dipendenza dall'insulina. Il trattamento con insulina si offre già alla diagnosi [3]. Al più tardi, inizia quando gli antidiabetici orali non mantengono più la glicemia nell'obiettivo, quando l'HbA1c aumenta nonostante i tuoi sforzi. Lo stesso vale quando il peptide C diminuisce o quando compaiono un calo di peso involontario o un accumulo di corpi chetonici [5].

Il diabete di tipo 1 a esordio nell'adulto, LADA compreso, ha lo stesso schema di rischio fondamentale del diabete di tipo 1 a esordio giovanile. Nella forma LADA il processo autoimmune evolve di solito più lentamente e la funzione beta-cellulare residua si conserva più a lungo. La conseguenza è di solito un miglior controllo glicemico [2]. Gli adulti con diabete di tipo 1 hanno però un rischio aumentato di eventi cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause rispetto alla popolazione generale [6] [7]. Questo rischio potrebbe ridursi in futuro grazie alle moderne tecnologie di erogazione dell'insulina (microinfusori intelligenti capaci di funzionare ad ansa chiusa).

Quando il LADA viene diagnosticato in modo errato e trattato inadeguatamente come diabete di tipo 2, tipicamente con sulfoniluree e senza insulina, il decorso può essere molto più grave. Il principale determinante della prognosi resta la qualità del controllo glicemico, espressa attraverso il tempo nell'intervallo, il coefficiente di variazione e l'emoglobina glicata. Una classificazione corretta e precoce cambia gli esiti, perché evita il ritardo del trattamento con insulina e il rischio aumentato di chetoacidosi [3]. Il monitoraggio continuo del glucosio e i sistemi automatizzati di erogazione dell'insulina (AID) migliorano notevolmente il controllo metabolico e la qualità di vita. Oggi sono raccomandati fin dall'avvio della terapia insulinica. Il diabete di tipo 1 a esordio nell'adulto è una condizione seria. Ma la prognosi a lungo termine può avvicinarsi a quella della popolazione generale. Servono una diagnosi corretta e precoce, una terapia insulinica iniziata già alla diagnosi, un monitoraggio moderno e un controllo aggressivo dei fattori di rischio cardiovascolare.