Diabetes mellitus tipo LADA

Sim. Embora a diabetes tipo 1 tenha sido durante muito tempo considerada uma «doença da infância», adultos de qualquer idade podem desenvolver DT1 clássica. Todas as formas de diabetes que surgem por destruição autoimune das células β, independentemente da idade de início, estão incluídas na categoria DT1. O sistema imunitário identifica erradamente as células beta pancreáticas como corpos estranhos e destrói-as progressivamente, levando a um défice absoluto de insulina. Este processo autoimune pode ser desencadeado aos 15, 45 ou mesmo após os 70 anos. Os autoanticorpos anti-ilhota (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) podem aparecer ao longo de toda a faixa etária [1].

O que muda com a idade não é a natureza da doença, mas a sua apresentação. A DT1 com início no adulto evolui, em regra, mais lentamente do que a forma pediátrica clássica. No adulto, a poliúria, a polidipsia, a perda de peso involuntária e a fadiga (cansaço) podem acumular-se em semanas ou meses, e a cetoacidose ao diagnóstico é mais rara. A principal forma de diabetes no adulto é a DT2. Por isso, é possível que inicialmente seja feito o diagnóstico de DT2. Mais tarde, o diagnóstico pode ser reformulado como DT1, em função da evolução e da resposta ao tratamento. A diabetes que aparece num adulto não é necessariamente DT2, nem mesmo na presença de obesidade [2].

A LADA (diabetes autoimune latente do adulto) é uma forma lentamente progressiva de diabetes autoimune. Não é um subtipo à parte, mas sim parte do espectro da DT1, com uma perda mais lenta das células beta [3]. A LADA aparece em geral após os 30 anos e apresenta pelo menos um autoanticorpo anti-ilhota (mais frequentemente anti-GAD65). Uma das definições propostas exige também que a insulina não seja necessária nos primeiros 6 meses após o diagnóstico [4]. Não existem, porém, critérios de diagnóstico universalmente aceites [3]. O rótulo de LADA pode atrasar o início da insulina, pelo que o tratamento se orienta pelos autoanticorpos, pelo péptido C e pela evolução, e não pelo nome [3].

O rótulo não oficial de «diabetes tipo 1,5» reflete a sua natureza aparentemente híbrida, com características tanto de tipo 1 como de tipo 2. Assim, a LADA assemelha-se à DT1 pela destruição autoimune das células β e pela progressão inevitável para a dependência da insulina (em anos). Por outro lado, assemelha-se à DT2 pelo início no adulto, frequentemente em pessoas com excesso de peso ou com características de insulinorresistência. Responde também, inicialmente, às medidas de estilo de vida e aos antidiabéticos orais. Os doentes experimentam, regra geral, um período de «lua de mel», no qual a função residual das células β mantém uma boa secreção de insulina. Esta janela, porém, fecha-se a um dado momento. O reconhecimento deste fenótipo intermédio é muito importante. Tratar a LADA como uma DT2 comum, especialmente com sulfonilureias, pode acelerar o esgotamento das células β. Pode também atrasar a introdução atempada do tratamento com insulina, como mostra a figura abaixo [5].

O quadro epidemiológico clássico da DT1 mostra um pico de incidência na infância e na adolescência, em torno dos 10–14 anos. Considerando, no entanto, toda a duração da vida adulta, o número absoluto de novos casos diagnosticados no adulto é maior do que na faixa pediátrica. Isto acontece simplesmente porque a vida adulta abrange muito mais décadas. A incidência mantém-se relativamente constante ao longo da vida adulta, e alguns registos descrevem mesmo um novo pico, mais pequeno, em idades mais avançadas [6].

A LADA encontra-se especificamente no adulto de meia-idade. A maioria das pessoas com LADA é diagnosticada entre os 30 e os 60 anos. O pico situa-se na quarta e na quinta décadas de vida, ou seja, em torno dos 40 e dos 50 anos. Uma parte significativa dos adultos inicialmente rotulados como DT2 é reclassificada como LADA quando os autoanticorpos são testados sistematicamente e dão positivo. Não existe uma idade superior a partir da qual a diabetes autoimune «já não surge». Mesmo que alguém tenha mais de 70 anos, um início de diabetes merece um processo diagnóstico que não pressuponha automaticamente DT2 [5].

A distinção entre a LADA e a DT2 é uma das decisões clínicas mais importantes na diabetes do adulto. As duas formas podem ter um aspeto inicial semelhante: hiperglicemia de início no adulto, sem tendência espontânea para a cetoacidose. As pistas clínicas que fazem suspeitar LADA são:

• a idade relativamente jovem dentro do espectro do adulto;
• índice de massa corporal normal ou ligeiramente elevado;
• fenótipo magro sem características de síndrome metabólica — obesidade central, hipertensão, dislipidemia com triglicéridos elevados e HDL baixo, esteatose hepática;
• antecedentes pessoais de doenças autoimunes — tiroidite de Hashimoto, Graves, vitiligo, doença celíaca, anemia perniciosa, doença de Addison;
• eventualmente antecedentes familiares de DT1 (não de DT2).

A perda de peso involuntária, a deterioração sintomática rápida ou o aparecimento de cetoacidose em alguém inicialmente considerado com DT2 são sinais de alarme adicionais [4]. Estes sinais exigem a reavaliação do diagnóstico, e não a continuação do tratamento oral como na DT2. Se surgirem vómitos, respiração difícil ou sonolência, vai de imediato ao serviço de urgência.

Os exames laboratoriais incluem a medição dos autoanticorpos anti-ilhota, em especial anti-GAD65, considerado o marcador mais prevalente e mais sensível na LADA. Um título elevado ou a presença de vários autoanticorpos apoiam fortemente o diagnóstico [3]. Um anti-GAD65 isolado, com título baixo, interpreta-se porém com prudência, porque surge também em 1–2% da população adulta geral [3]. Por isso o anti-GAD65 só se doseia quando existe suspeita clínica de DT1 [3]. A reserva endógena de insulina avalia-se melhor pelo péptido C basal e eventualmente estimulado. Na LADA, os valores do péptido C diminuem progressivamente de ano para ano. Clinicamente, os doentes com LADA evoluem mais rapidamente do que os com DT2 para uma necessidade significativa de insulina. A resposta aos antidiabéticos orais (em especial às sulfonilureias) torna-se cada vez mais fraca à medida que as células beta pancreáticas se esgotam. Por isso, a um doente com LADA é oferecido tratamento com insulina, como a qualquer doente com suspeita de DM tipo 1 [3].

Quando um adulto apresenta hiperglicemia que não se assemelha a DT2, convém dosear os autoanticorpos anti-ilhota padronizados (GAD65/GADA, IAA, IA-2A e ZnT8A). Existe ainda um quinto marcador, mais antigo: os anticorpos anti-células dos ilhéus (ICA), detetados por imunofluorescência indireta. Continua disponível, mas já não se recomenda, por ser menos específico e difícil de padronizar entre laboratórios [1]. Em termos práticos, o GAD65 é o teste de primeira linha no adulto.

É o marcador individual mais sensível para a diabetes autoimune com início no adulto. Persiste durante muitos anos após o diagnóstico e é frequentemente o único autoanticorpo positivo na LADA. O IA-2A é mais característico da DT1 pediátrica, e quando aparece no adulto indica uma doença mais agressiva. O ZnT8A é útil como árbitro quando o GAD65 é negativo mas a suspeita clínica persiste, podendo reclassificar um subconjunto importante de casos. O IAA (anticorpos anti-insulina) é informativo sobretudo em crianças pequenas e deve ser medido antes do início da insulina exógena. Caso contrário, não pode ser diferenciado dos anticorpos induzidos pelo tratamento. Uma sequência razoável é começar com o GAD65, e se for negativo adicionar o IA-2A e o ZnT8A. Um único autoanticorpo em título baixo indica frequentemente um processo autoimune mais ligeiro, por vezes até um resultado falso positivo [3]. Vários autoanticorpos positivos sinalizam um ataque autoimune mais agressivo e uma evolução mais rápida para a insulinodependência [5].

A classificação errada da diabetes autoimune com início no adulto como DT2 é uma das armadilhas diagnósticas mais frequentes. Este erro surge em primeiro lugar porque a apresentação clínica no adulto é atípica. Nas crianças, a DT1 começa frequentemente com hiperglicemia importante e cetoacidose. Nos adultos com diabetes autoimune do tipo LADA, o início é geralmente lento, com sintomas leves e secreção de insulina inicialmente preservada. Em segundo lugar, existe uma sobreposição fenotípica substancial com a DT2, já que os doentes têm frequentemente excesso de peso ou obesidade, são sedentários ou apresentam elementos de síndrome metabólica. A obesidade não exclui a diabetes autoimune; no entanto, na prática corrente, orienta fortemente o médico para um diagnóstico de DT2 [2].

O segundo grupo de motivos prende-se com a organização do sistema de saúde. O teste dos autoanticorpos não faz parte da avaliação de rotina dos adultos recém-diagnosticados com diabetes. As razões são o custo, a falta de acesso fácil ao teste ou o facto de as orientações terem restringido historicamente este teste aos doentes jovens. Este facto perpetua um viés de idade, segundo o qual a DT1 seria das crianças e a DT2 dos adultos (o que é errado). Outra armadilha é a boa resposta inicial aos antidiabéticos orais, sustentada pela função β-celular residual ainda presente na LADA. A metformina e as sulfonilureias podem assegurar um controlo aparentemente satisfatório durante meses ou anos, oferecendo ao clínico uma solução aparentemente fácil e barata [5].

A resposta varia de doente para doente. Para atingir o controlo glicémico, o intervalo de tempo até à necessidade de insulina é muito variável, mas em geral no intervalo de 1 a 5 anos. O ritmo de progressão até à necessidade de insulina é determinado pela velocidade com que o processo autoimune esgota a massa de células beta pancreáticas. Em geral, a massa de células beta diminui de forma relativamente rápida nos primeiros anos após o diagnóstico, e depois segue-se uma fase mais lenta e mais estável [4].

No entanto, o tratamento com insulina é oferecido logo no diagnóstico, porque a LADA faz parte do espetro da DM tipo 1 [3]. Em alguns doentes, quando a evolução se parece mais com a da DM tipo 2, pode tentar-se um tratamento sem insulina [3]. Nesse caso, o doente precisa de vigilância atenta e de educação, para que o tratamento com insulina comece sem demora se a glicemia aumentar [3]. Assim obtém-se o maior benefício possível a longo prazo. Se o péptido C tem valores muito baixos (abaixo de 0,3 nmol/L, cerca de 0,9 ng/mL), impõe-se um esquema insulínico em várias doses, como na DT1 clássica [4]. A utilização das tecnologias modernas (sensores de glicemia, bombas de insulina) traz benefícios semelhantes aos da DT1 clássica [3].

Na fase incipiente da diabetes autoimune com início no adulto (LADA), a secreção endógena de insulina está ainda parcialmente preservada. Por isso, os antidiabéticos orais podem melhorar transitoriamente o controlo glicémico, o que explica também a confusão com a DT2. Esta resposta é, no entanto, tempo emprestado, pago com um juro muito elevado. A destruição autoimune continua (por vezes acelerada), e à medida que a secreção residual de insulina diminui, o benefício aparente da terapia oral começa a desaparecer. A escolha do tratamento deve ser orientada não pela resposta glicémica inicial, mas pela natureza autoimune da doença e eventualmente pela função β-celular residual, tipicamente estimada pelo péptido C [4].

As sulfonilureias devem ser evitadas porque obrigam células beta pancreáticas já em stress a secretar mais insulina. Produzem assim mais «ruído», o que faz com que o sistema imunitário as «oiça» mais facilmente. Considera-se que as sulfonilureias aceleram o esgotamento das células β e encurtam o tempo até à insulinodependência. O tratamento com insulina é oferecido logo no diagnóstico [3]. O mais tardar, começa quando os antidiabéticos orais já não mantêm a glicemia no alvo, quando a HbA1c aumenta apesar dos esforços, quando o péptido C diminui. Deve começar também quando aparecem perda de peso involuntária ou acumulação de corpos cetónicos [5].

A DT1 com início na idade adulta, incluindo a LADA, tem o mesmo padrão fundamental de risco que a DT1 com início juvenil. Na forma LADA, o processo autoimune evolui, em regra, mais lentamente e a função β-celular residual conserva-se durante mais tempo. Daí resulta, em regra, um melhor controlo glicémico [2]. Os adultos com DT1 têm, no entanto, um risco aumentado de eventos cardiovasculares e de mortalidade por todas as causas em comparação com a população geral [6] [7]. Este risco poderá ser reduzido no futuro pelas tecnologias modernas de administração de insulina (bombas inteligentes, capazes de circuito fechado).

Quando a LADA é diagnosticada erradamente e tratada de forma inadequada como DT2, tipicamente com sulfonilureias, sem insulina, a trajetória pode ser muito mais grave. O determinante dominante do prognóstico continua a ser a qualidade do controlo glicémico expressa pelo tempo no intervalo, pelo coeficiente de variação e pela hemoglobina glicada. A classificação correta e precoce muda os resultados, porque evita o atraso do tratamento com insulina e o risco aumentado de cetoacidose [3]. Os sistemas de monitorização contínua da glicemia e os de administração automática de insulina (AID) melhoram substancialmente o controlo metabólico e a qualidade de vida. São agora recomendados logo desde o início da insulinoterapia. A DT1 com início no adulto é uma afeção séria. São precisos um diagnóstico correto e precoce e insulinoterapia iniciada logo no diagnóstico. Com monitorização moderna e controlo agressivo dos fatores de risco cardiovascular, o prognóstico a longo prazo pode aproximar-se do da população geral.