1型糖尿病に特有の自己抗体

自己抗体は、免疫系（Bリンパ球）が侵入者に対する分子の武器として作る、免疫グロブリンという種類のたんぱく質です。ふつうの抗体との本質的な違いは、その標的にあります。ふつう、抗体は細菌やウイルスなどの異物を認識します。ところが自己抗体は、たんぱく質、酵素、受容体、細胞の成分など、自分の体の構造を攻撃します。自分のものと異物を取り違えることが、自己免疫の病気の原因です[1]。

実際には、自己抗体は主に病気の目印として役立ちます。血液中に現れれば、免疫系が自分の組織の1つに向けた反応を始めたことを意味します。1型糖尿病では、膵臓のβ細胞を破壊するのは自己抗体ではありません。破壊を行うのは細胞傷害性Tリンパ球（直接殺す細胞）で、ヘルパーTリンパ球、マクロファージ、樹状細胞がそれを支えています。自己抗体があることは、自己免疫の過程があることを示します。また、血糖値が正常値を超える前から、1型糖尿病と診断することを可能にします[1]。

1型糖尿病は自己免疫の病気です。免疫系が膵臓のβ細胞（インスリンを作る細胞）を誤って脅威とみなし、攻撃を始めます[1]。自己抗体が現れるのは、Bリンパ球（免疫系の細胞）が活性化し、β細胞の構造やインスリンそのものに対する抗体を作り始めるからです。この誤った反応の正確な原因は、完全にはわかっていません。原因は、遺伝的素因（特にHLA、ヒト白血球抗原の仕組み）と、環境による一部の引き金の組み合わせと考えられています[2]。引き金には、ウイルス感染、腸内細菌叢の変化、まだ十分にわかっていないほかの影響があります。

自己抗体は突然現れるわけではありません。1型糖尿病の臨床的なサインが出る数か月から数年前に現れることがあります。種類と現れる順番は、人によって大きく異なります[3]。自己免疫が始まってから高血糖が現れるまでのこの長い期間が、1型糖尿病に臨床症状の出る前の段階があることを説明しています。リスクが高い場合、自己抗体の検査で、β細胞がまだほぼ正常に働いているうちに病気を見つけることができます。

1型糖尿病の標準化された目印として、国際的に認められている4つの自己抗体は次のとおりです。

• インスリン自己抗体（IAA）、
• グルタミン酸脱炭酸酵素に対する抗体（GADA）：特にGAD65アイソフォーム（酵素の2つの型の1つ）に向けられたもの、
• チロシンホスファターゼに対する抗体（IA-2A、膵島抗原2に対する抗体）、
• 亜鉛輸送体8に対する抗体（ZnT8A）[4]。

この抗体のセットは、リスクの高い人で、症状が出る前の1型糖尿病をスクリーニングするのに勧められています。自己免疫性糖尿病が疑われるときに、成人の糖尿病を分類するためにも使われます[5] [6]。

4つの自己抗体は、それぞれ膵臓のβ細胞の異なる標的を認識するため、セットとして補い合います。1つの抗体が陰性でも、ほかの抗体が陽性であれば、自己免疫があることを示す手がかりになります。この中で、成人で最も多いのはGADAで、幼い子どもで最も早く現れるのはIAAです。IA-2Aは高血糖へ速く進むリスクが高いことを示し、ZnT8Aは特にほかの3つの抗体がない場合に役立ちます[7]。糖尿病が自己免疫によるものかを調べるときは、4つの自己抗体をすべて一緒に評価すると、診断を確かめられる可能性が最も高くなります。

GAD抗体は、グルタミン酸脱炭酸酵素という酵素に対する自己抗体で、この酵素にはGAD65とGAD67という2つの主な型があります。実際の診療で使われる検査は、主にGAD65に対する抗体を検出します[4]。この酵素は膵臓のβ細胞にありますが、神経伝達物質のGABAを作る神経細胞にもあります。そのため、いくつかのまれな神経の病気でもGADAの値が高くなることがあり、結果を解釈するときに大切な点です。

1型糖尿病では、GADAは成人で最も多く見つかる自己抗体で、IA-2Aとともに、診断後に最も長く残ります[8]。GADAは、1型糖尿病が疑われる成人で最初に調べるよう勧められている主な自己抗体です。すでに糖尿病があり、ほかの自己抗体がなくGADAだけが陽性の場合、インスリン依存への進行は、ふつうはよりゆっくりです。ただし、その速さは人によって大きく異なり、インスリンをいつ始めるかは医師が決めます。この特徴は、LADA（成人潜在性自己免疫性糖尿病）と呼ばれる、成人で発症する自己免疫性の1型糖尿病に典型的です。

IA-2Aは、チロシンホスファターゼファミリーに属するものの、酵素としての活性はないたんぱく質（膵島抗原2、ICA512）を標的にします。このたんぱく質は、β細胞の分泌顆粒の膜にあります[9]。分泌顆粒は、インスリンを血液に出す前に蓄えておく、β細胞の中の構造です。自己免疫の過程でβ細胞が破壊されると、このたんぱく質が免疫系にさらされ、免疫系はIA-2Aを作って反応します[4]。

IA-2Aには特別な臨床的意味があり、症状のある1型糖尿病（ステージ3）へ進むリスクが、ほかとは独立して高いことを示します[10]。そのため、IA-2Aだけが陽性の人は、複数の自己抗体がある人と同じように経過を見ます[6]。IA-2Aは、成人より小児と思春期で多く見られます。GADA、IAA、ZnT8Aと組み合わさっている場合は、自己免疫が進んでおり、臨床的に明らかな高血糖へ速く進む可能性が高いことを示します[11]。

IAAは、膵臓のβ細胞が作るホルモンであるインスリンに対する自己抗体です。特徴は、標的が攻撃される細胞の最終産物でもあることで、そのためIAAは、インスリンが自己免疫で認識されていることを直接示す目印になります。1型糖尿病の遺伝的素因のある幼い子どもでは、IAAが通常、血液中に最初に現れる自己抗体です。病気が臨床的に発症する何年も前から見られることもあります[3]。

実際に大切な点は、インスリン治療を始めた後は、IAAを確実に測れないことです。体は外から入ったインスリンに対する抗体を自然に作り、それを本来の自己免疫による抗体と区別できないからです。そのため、IAAの検査が役立つのはインスリン療法を始める前だけで、特に子どもや、症状が出る前の1型糖尿病のスクリーニングの場合です[4]。

ZnT8Aは、β細胞のインスリン顆粒の膜にある、亜鉛輸送体8というたんぱく質を標的にします。この輸送体は亜鉛イオンを顆粒の中に運び、亜鉛はインスリンを安定した結晶の形でその場に蓄えるのに欠かせません。ZnT8Aは、免疫系がこのたんぱく質を標的として認識したことを示すもので、輸送体そのものに欠陥があることを示すわけではありません[9]。

ZnT8Aは、4つの標準化された自己抗体の中で最も新しく加わったもので、2007年に報告されました。補助的な検査として、臨床的に特に役立ちます。糖尿病が1型のように見えるのに、GADA、IA-2A、IAAが陰性のことがあります。その場合、ZnT8Aがあれば、病気が自己免疫によるものであることを確かめられます[7]。ZnT8Aを標準のセットに加えたことで、診断の感度（検査が実際の症例を見つける割合）が高まりました。これにより、特発性1型糖尿病や非典型的な2型糖尿病と誤って分類される症例が減りました。

1型糖尿病に特有の自己抗体は、特異度が高い（病気のない人で陽性になることはごくまれ）ものです。確認された陽性の結果は、大多数の場合、β細胞に向けられた自己免疫の過程があることを示します[7]。陽性の自己抗体の数が多いほど、診断の価値は高くなります。自己抗体が2つ以上続けて見られる場合、長期的には、臨床的に明らかな1型糖尿病へ進むことはほぼ確実と考えられます。検査の時点で血糖値がまだ正常でも同じです[11]。

一方、1つの自己抗体だけの感度は限られているため、検査は常に標準化されたセット全体で行います。1つだけの陽性の結果は、2回目の検査で確認する必要があります。できれば、自己抗体検査の標準化の国際プログラム（Islet Autoantibody Standardization Program、IASP）に参加している検査室で行います。検査室にこのプログラムに参加しているか尋ねることができます。自己抗体が1つだけの子どもの多くは、その後の検査で再び陰性になることがあるため、この確認が必要です[6]。この再検査で、見逃しと、偽陽性の人を誤って1型糖尿病とすることの両方を防げます。

はい。血液中に膵島の自己抗体があることは、1型糖尿病の診断と同じではなく、病気が必ず現れることを保証するものでもありません。自己抗体が1つだけ陽性の人の多く、特に子どもでは、再検査で自然に陰性に戻り、糖尿病が現れないままのこともあります。進行のリスクは、いくつかの要因によって決まります。そこには、持っている自己抗体の数、抗体価（量）、現れた年齢、自己抗体の種類、遺伝的素因が含まれます[10]。

自己抗体が2つ以上続けて見られる場合、下の図のように、長期的には症状のある1型糖尿病へ進むリスクがとても高くなります。ただし、高血糖が現れるまでの期間は、数か月、数年、ときには数十年のこともあります[11]。臨床的に明らかな糖尿病のない、この自己免疫の段階は、1型糖尿病のステージ1（血糖値が正常）またはステージ2（血糖異常あり）と呼ばれます。血糖異常とは、血糖値が正常より高いものの、糖尿病の基準値には達していないことです。この段階では、糖尿病専門医と一緒に注意深く経過を見ることができます。何を調べるか（血糖値と、過去数か月の平均血糖値を示すHbA1c）、どのくらいの間隔で調べるかは医師が決め、結果も医師が解釈します。こうした経過観察で、最終的に高血糖が現れたときに、糖尿病ケトアシドーシスを伴う急な発症を避けやすくなります[12]。

はい、ありえます。1型糖尿病の患者さんの一部は、診断時に検出できる自己抗体がありません[13]。自己抗体の検査が陰性でも、どの年齢でも1型糖尿病の診断は否定されません。特に35歳未満（成人の1型糖尿病の診断でガイドラインが使う年齢の基準）では、疑いは強いままです。2型糖尿病や単一遺伝子糖尿病の臨床的な特徴がない場合も、疑いはより強くなります。単一遺伝子糖尿病は、1つの遺伝子の変化によって起こるまれな糖尿病です[14]。

この場合、診断は臨床像と、インスリン依存へ速く進むことから1型糖尿病を示します。Cペプチド（体が作るインスリンの目印）が低いことも判断材料になります[6]。こうした症例の一部は、検査の技術的な限界で説明できるかもしれません。自己抗体の濃度が低すぎる場合や、標準のセットにまだ含まれていない構造（抗原）に向けられている場合です。この分類は、特発性1型糖尿病と呼ばれる形にあたります。インスリンがずっと不足し（体がインスリンをほとんどまったく作らない）、ケトアシドーシスを起こしやすいものの、自己免疫の証拠はありません[15]。

ときどき消えます。1型糖尿病ステージ3と診断された後、自己抗体の値は少しずつ下がり、その後の検査で検出できなくなるものもあります。この現象は、抗原が尽きることで説明されます。β細胞がほぼ完全に破壊されると、免疫系を刺激する源がなくなり、自己抗体の産生が減るのです[8]。ただし、4つの標準化された自己抗体のふるまいは異なります。最も長く残るのはGADAとIA-2Aで、診断後数年から数十年残ることもあり、ZnT8Aは特に最初の5年間により速く下がります[8]。

IAAの場合は特別です。インスリン療法を始めると、体は外から入ったインスリンに対する抗体を作ります。これは本来の自己免疫による抗体と区別できないため、検査はもう解釈できません。そのため、インスリン治療を何年か続けた後で糖尿病の種類をはっきりさせたい場合、自己抗体のセットにIAAを含めるべきではありません。ただし、陰性の結果でも、病気の自己免疫による原因は否定されません。

はい。1型糖尿病の自己免疫の研究で、ふだんの標準化されたセットにはまだ含まれていないものの、盛んに研究されている自己抗体がいくつか見つかっています。その中には、クロモグラニンAに対する抗体や、膵島細胞の膜のたんぱく質であるテトラスパニン7（TSPAN7）に対する抗体があります[9] [16]。β細胞の新しい構造に向けられた自己抗体も研究されています。これらは、β細胞のたんぱく質がストレスや炎症によって化学的に変化したときに生じます[1]。

これらの追加の目印には、2つの目的があります。1つ目は、1型糖尿病があるのに、4つの従来の自己抗体が陰性の症例（見かけ上の特発性の形）を見つけることです。2つ目は、すでに自己免疫が確認された人で、進行のリスクの推定を細かくすることです[15]。今のところ、これらの検査は研究のための手段にとどまっています。今後数年で、ふだん使われる自己抗体の一覧は広がる可能性が高いでしょう。そうなれば、より確かな診断と、よりよいリスクの評価につながるかもしれません。