Question 1

ウイルスは、どのようにして膵臓のβ細胞の破壊の引き金になるのですか？

Accepted Answer

ウイルスは、下の図のように、五つの主なしくみで膵臓のβ細胞の破壊の引き金になることがあります。一つ目は分子相同性で、ウイルスのたんぱく質が、β細胞の一部の領域（自己抗原）と構造が似ているときに起こります。免疫系の細胞（Tリンパ球）は、まずウイルスに対して活性化し、その後β細胞も攻撃します。例えば、コクサッキーB4ウイルスの特別なたんぱく質（2C）は、β細胞のGAD65の領域ととてもよく似ています。二つ目のしくみである直接の破壊では、ウイルスがβ細胞に感染し、細胞のなかで増えて、細胞を壊します。三つ目のしくみである巻き添えの被害では、β細胞のまわりに有害な炎症の環境がつくられます。この環境は、ウイルスとの交差反応がなくても、その場にある自己反応性のTリンパ球を活性化します。SARS-CoV-2感染にともなう「サイトカインストーム」（免疫系の過剰な炎症反応）も、このしくみに当てはまる可能性があります[1]。

四つ目のしくみである持続感染では、ウイルスがβ細胞や膵管の細胞に慢性的に感染します。一つひとつの細胞にいるウイルスは少数です。これらの細胞にウイルスが慢性的にいることで、（小胞体の）ストレスが起こり、免疫系を刺激する細胞の小さな断片が放出されます。コクサッキーBウイルスはβ細胞、膵管の細胞、腸、胸腺にとどまることがあり、これらが将来いつでも大きな再感染を起こす貯蔵庫になります。五つ目のしくみである無差別な（スーパー抗原による）活性化では、ウイルスの断片がTリンパ球に結合します。Tリンパ球は幅広い敵に対して活性化し、そのなかに（まちがって）β細胞も含まれます[2]。

図1

ウイルスがβ細胞に至る五つの経路

しくみ1分子相同性ウイルスのたんぱく質がβ細胞の一部と似ている。ウイルスに対して活性化したリンパ球が、その後β細胞も攻撃する。
しくみ2直接の破壊ウイルスがβ細胞に感染し、細胞のなかで増えて、細胞を壊す。
しくみ3巻き添えの被害まわりの炎症の環境が、ウイルスと似ていなくても、自己反応性のTリンパ球を活性化する。
しくみ4持続感染ウイルスが細胞のなかに慢性的にとどまり、免疫系を刺激し続けるストレスを起こす。
しくみ5無差別な活性化Tリンパ球が幅広い標的に対して活性化し、そのなかにまちがってβ細胞も入る。

ウイルスがβ細胞に至る経路は一つではありません。五つのしくみは組み合わさることがあり、最も研究されているのはエンテロウイルス、特にコクサッキーBウイルスです[2]。感染だけで病気が起こるのではなく、遺伝的になりやすい土台の上で作用します。

Question 2

ウイルス感染のときの年齢は、1型糖尿病の発症にどうかかわりますか？

Accepted Answer

子どもがウイルス感染にさらされる年齢は、1型糖尿病を発症するリスクにとってとても重要です。生後数年間は、免疫が成熟するための大切な時期です。生後数年間の長引くエンテロウイルスBの感染（短く単発のものではない）は、膵島自己免疫の発生と関係しています。膵島自己免疫とは、膵臓のβ細胞に対する免疫の攻撃のことです[3]。呼吸器の感染が多いことは、その後の数か月に自己抗体が現れるリスクの高さと関係しています[4]。この関係は、生後6か月以内の感染で強く、6～12か月では弱く、2年目にはみられなくなるようです[5]。一方、生後数か月のアデノウイルスCの感染は、リスクの低さと関係しています[3]。ただし、これはリスクが高まるということで、確実に起こるということではありません。呼吸器の感染は乳児にとてもよくみられますが、感染した子どものほとんどは、1型糖尿病を発症することはありません。

幼い子どもの時期には、免疫系が成熟していきます。この時期のウイルス感染への曝露は、一つの観察の説明に役立つかもしれません。1型糖尿病の発症率が今、最も速く増えているのは5歳未満の子どもだということです[6]。

Question 3

1型糖尿病の発症と関係するウイルスは何ですか？

Accepted Answer

研究されたウイルスのなかで、1型糖尿病と最も強く関係するのはエンテロウイルス（特にコクサッキーBウイルス）です。風疹ウイルス（先天性感染）は、先天性風疹症候群の患者さんの12～20%で糖尿病の発症と関係していました。現在の予防接種プログラムはこのリスクを大きく減らしますが、特に接種率の低い地域では、完全にはなくせません。SARS-CoV-2は、この点で議論されている三つ目のウイルスです。子どもでは、SARS-CoV-2感染は1型糖尿病の診断のリスクが42%高いことと関係していました[7]。ただし、この関係は米国のデータだけでみられ、ヨーロッパのデータではみられませんでした[7]。

関係はあるものの証拠がより限られたウイルスのなかで、最近最も熱心に研究されているのはロタウイルスです。ロタウイルスのたんぱく質と、膵臓のβ細胞の小さな断片（自己抗原のIA-2とGAD65）の間には、分子相同性（似ていること）があります。おたふくかぜのウイルスは、歴史的に1型糖尿病と関係づけられてきました。MMRワクチンはこのリスクを大きく減らします。エプスタイン・バー・ウイルスには1型糖尿病との関係のはっきりした証拠がなく、サイトメガロウイルスの証拠は、肯定と否定の研究があってまちまちです。パレコウイルス、パルボウイルスB19、インフルエンザウイルスは評価中で、最初の結果は関係を示唆していますが、おそらく弱いものです。

Question 4

エンテロウイルスは、1型糖尿病の発症にどんな役割を果たしますか？

Accepted Answer

エンテロウイルス、特にコクサッキーBウイルスは、1型糖尿病の発症にかかわる主な環境要因と考えられています。DiViD（Diabetes Virus Detection）研究は、新たに1型糖尿病と診断された生きている患者さんから、初めて膵臓の組織を集めた研究です。この研究で、調べた6人の患者さん全員の膵臓に生きたエンテロウイルスが見つかり、糖尿病のない臓器提供者では9人中2人だけでした[8]。TEDDY研究は、出生時から追跡しているコホートとしては最大の前向き研究です。TEDDY研究は、便のなかのウイルス（便ウイルス叢）を分析しました。その結果、長引くエンテロウイルスBの感染（短いものや単発のものではない）と、膵島自己免疫の発生との関係が見つかりました[3]。

新たに1型糖尿病と診断された子どもに6か月間抗ウイルス治療を行うと、Cペプチドの低下の速さが半分未満になります。Cペプチドは、体がつくるインスリンの目印です。低下は、治療を受けたグループで11%、プラセボのグループで24%でした[9]。ほかにも、出生時から追跡する前向きコホート研究が証拠を強めました。DIPP（フィンランド）、DAISY（米国コロラド州）、MIDIA（ノルウェー）、BABYDIET（ドイツ）です。後に膵島自己免疫を発症する子どもは、エンテロウイルス感染に対する抗ウイルスの免疫の活性化が不十分です。これは、1型糖尿病の遺伝的ななりやすさに、エンテロウイルスに対する免疫の弱さも含まれることを示唆しています。免疫系がウイルスを効果的に攻撃できないということです[6]。

Question 5

ロタウイルス感染と1型糖尿病には関係がありますか？

Accepted Answer

三つの方向から手がかりがあります。ロタウイルスと1型糖尿病を結びつける証拠は、分子相同性、動物モデル、ワクチン導入後の疫学データという三種類の証拠にもとづいています。ロタウイルスのたんぱく質の小さな断片は、膵島自己抗原IA-2の重要な領域と、56%の同一性と100%の類似性を示します。GAD65の一部と75%の同一性を示す断片も、もう一つあります。ロタウイルスのこの二つのリスク領域は、どちらも1型糖尿病へのなりやすさをもたらすHLA-DR4分子（免疫系の遺伝する型）に結合します。

1型糖尿病の遺伝的なリスクが高い子どもでは、抗IA-2抗体が現れたり増えたりした時期が、86%の症例でロタウイルス感染と重なっていました。抗インスリン抗体では62%、抗GAD抗体では50%でした[10]。ロタウイルスのワクチンは、1型糖尿病を防ぐようです。ワクチンの導入後、8か国中7か国で1型糖尿病の発症率が下がりました。ワクチンを受けた子どもでは、受けていない子どもよりリスクが13%低くなっています[11]。

Question 6

COVID-19の感染は、1型糖尿病の引き金になりますか？

Accepted Answer

COVID-19のパンデミックの間に、高血糖、糖尿病ケトアシドーシス、新たに診断される糖尿病が増えました。このことは、SARS-CoV-2ウイルスが1型糖尿病の引き金になりうることを示唆しています。SARS-CoV-2は、膵臓のβ細胞（内分泌の膵臓）と、消化酵素を分泌する細胞（外分泌の膵臓）の両方に直接感染することがあります。ウイルス感染はインスリンを分泌する力を下げ、ほかのβ細胞を守るために一部のβ細胞が自ら死ぬこと（アポトーシス）を引き起こします。1型糖尿病の発症率は、パンデミックの1年目に14%、2年目に27%高くなりました[12]。全体として、発症時の糖尿病ケトアシドーシスは26%増えました[12]。12歳未満の子どもではSARS-CoV-2感染後の1型糖尿病のリスクが67%高くなりましたが、思春期の人では高くなりませんでした[7]。

それでも、パンデミックの間接的な要因（医療へのアクセスの低下、診断の遅れ、社会的な孤立）のほうが、ウイルスの直接の感染より大きかった可能性があります。症状が出る前の自己免疫（ステージ1と2）についてのデータは、相反しています。一般の集団で調べた子どもと思春期の人では、感染と自己抗体の増加に関係はみられませんでした[13]。ただし、遺伝的なリスクが高い乳児では、感染の後に自己抗体がより多く現れました[14]。

Question 7

CoviDIAB登録とは何で、どんな情報を集めようとしていますか？

Accepted Answer

CoviDIAB登録は、COVID-19感染にともなって新たに現れた糖尿病の患者さんの国際的な登録制度です。糖尿病の国際的な専門家17人のグループが設立し、2020年6月にNew England Journal of Medicineで発表しました。この登録制度は、COVID-19と糖尿病の間にみられる双方向の関係を調べるためにつくられました。一方では、糖尿病はCOVID-19を重症化させます。パンデミックの初めには、COVID-19による死亡の20～30%が糖尿病もある人に起きていました。もう一方では、COVID-19の患者さんで、新たに診断された糖尿病の症例が多く報告されました[15]。

研究者向けのCoviDIAB登録は、詳しい臨床データを集めています。対象は、高血糖が確認され、COVID-19感染が記録され、糖尿病の既往がなく、以前のヘモグロビンA1c（HbA1c）が正常だった患者さんです。主な目的は、COVID-19にともなって新たに現れる糖尿病の広がりと表現型を明らかにし、その疫学的な特徴と病態を調べることです。こうした患者さんの適切な管理の手がかりを得ることも目指しています。この登録制度は、根本的な問いに答えようとしています。COVID-19後の糖尿病が、古典的な1型糖尿病なのか、2型糖尿病なのか、新しい型の糖尿病なのかという問いです。

Question 8

特定のウイルスに対するワクチンで、1型糖尿病を予防できますか？

Accepted Answer

1型糖尿病の予防の観点から重要な予防接種の戦略は三つあります。ロタウイルスのワクチン、風疹のワクチン、エンテロウイルスのワクチンの開発です。ロタウイルスのワクチンには、導入後に1型糖尿病の発症率が下がったことについて、最もよい研究があります[11]。風疹のワクチン（MMRワクチンの成分）によって、先進国では先天性風疹症候群がまれになり、それとともに先天性風疹にともなう糖尿病も減りました。

最も革新的な取り組みは、現在開発中の、コクサッキーBウイルス1～5型を対象とする多価の不活化ワクチンです。その科学的な根拠は、これらのウイルスの感染が1型糖尿病の発症にかかわる環境要因だという証拠です。このワクチンは、急性の感染を防ぎ、それによってβ細胞の自己免疫による破壊も防げる可能性があるように、特別に設計されています[16]。

Question 9

細菌の感染は、1型糖尿病の発症にかかわりますか？

Accepted Answer

ウイルスほど直接的な証拠ではありませんが、腸内細菌叢（腸内マイクロバイオーム）の変化や一部の細菌感染も、1型糖尿病の発症にかかわる可能性があります。1歳の乳児には、将来の1型糖尿病の発症と関係する腸内の微生物のバイオマーカーがあります[17]。腸内細菌叢の変化によって、一部の毒素が大腸から血液に入りやすくなる可能性があります。1型糖尿病の発症にかかわるしくみへの影響は、まだわかっていません。

より詳しく研究されている細菌の一つは、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（MAP）で、1型糖尿病と有意に関係しています。抗MAP抗体があることは1型糖尿病ととても強く関係していますが、2型糖尿病とはまったく関係がないようです[18]。サルデーニャ島は、フィンランドと並んで、世界で最も1型糖尿病の発症率が高い地域の一つです（子ども10万人あたり年間約74人が新たに発症）[19]。この島では、MAPの感染も特に多くみられます。

Question 10

生後数年間にくり返す感染は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

幼い子どもの時期にくり返す感染と1型糖尿病のリスクの関係は複雑です。衛生仮説は、幼い時期の感染への曝露が減ること（都市化、過度な衛生、抗生物質）で、免疫系が必要な訓練を受けられなくなると考えます。すると免疫系は、外からの攻撃と自分の体を、うまく見分けられなくなります。その結果、自己免疫の病気のリスクが高まります。この仮説は、衛生のレベルが高い国（フィンランド、スウェーデンなど）で1型糖尿病の発症率が高いことに支えられています。同じ仮説によれば、ロシアやルーマニアのように、子どもが環境の微生物に早く接する地域では、発症率が低くなります。加速仮説は、インスリン抵抗性と代謝のストレスに注目します。この二つは、既知か未知かにかかわらず、ほかのしくみで始まったβ細胞の喪失を速める要因です。

くり返す感染は、免疫系との戦いで生じるものも含めて、インスリン抵抗性を高めるさまざまな物質を通じて影響することがあります[4]。肥沃な土壌仮説は、ウイルス感染による炎症が、膵臓の環境を「肥沃に」すると考えます。こうして限られた期間、自己反応性のTリンパ球が生まれやすい条件がつくられます。感染の影響は、その種類、量、時期、期間と、子どもの遺伝的な背景によって変わります。長引くエンテロウイルスBの感染は有害ですが、アデノウイルスへの早い時期の曝露は、守る働きをする可能性があります[6]。

1型糖尿病とウイルス・細菌の感染