Question 1

ビタミンDは免疫系の働きでどんな役割をしますか？

Accepted Answer

ビタミンDは、ただの栄養素ではなく、免疫系を導くホルモンとして働きます。その活性型（カルシトリオール）は、ビタミンD受容体に結合できます。この受容体は、免疫系のほとんどすべての細胞にあります。Tリンパ球とBリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球です。活性化されると、この受容体は、免疫系がうまく働くのに関わる数百の分子の産生を調節します。樹状細胞がビタミンDに触れると、ふるまいが変わり、自分の体に対してより寛容になります[1]。

効果は、免疫の二つの側面に広がります。生まれつきもっている免疫（自然免疫）では、ビタミンDが抗菌ペプチドの産生をうながし、感染に対する全体の守りを強め、炎症をしずめます。後から身につく免疫（適応免疫）では、ビタミンDがTリンパ球の均衡を、炎症を強める型から、しずめて寛容を保つ調節性の型へと動かします。この組み替えは、免疫の寛容（自分の体を攻撃しないこと）を保つために欠かせません。だからこそ、ビタミンDの不足は自己免疫の病気とよく関係します[1]。

Question 2

ビタミンDが足りないと、膵臓のβ細胞の働きに影響しますか？

Accepted Answer

膵島のβ細胞には、ビタミンDの受容体があります。β細胞は、ビタミンDをカルシトリオールに変えて活性化することもできます。こうしてできたカルシトリオールは、それをつくったβ細胞自身に働きます（自己分泌の作用）。インスリンの合成と、必要なときの素早い放出に、よい効果をもたらします。ビタミンDが十分にとれていないと、血糖値の上昇に応じたβ細胞のインスリンの分泌が弱くなります。血糖値の上がりに対するβ細胞の反応は遅くなり、最後には足りなくなります[2]。

ビタミンDは、β細胞が生き残るのを助けます。さらに、カルシトリオールはβ細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を減らします。この死は、インスリンをつくる仕組みに有毒な残りかすがたまったときに起こります（小胞体ストレス）。これによって、重く傷んだ細胞が取り除かれ、まだ傷んでいない細胞が守られます。ただし、その代償はβ細胞を失うことで、ビタミンDはこの損失を小さくします。これらの仕組みから、ビタミンDの不足が長く続くと、膵臓のβ細胞の分泌の力と数の両方が減る理由がわかります[3]。

Question 3

ビタミンDは1型糖尿病の自己免疫の反応をどう変えますか？

Accepted Answer

1型糖尿病は、自分を攻撃するTリンパ球が膵臓のβ細胞を壊す自己免疫の病気です。ビタミンDは、免疫の反応を組み替えることで、この過程に直接はたらきかけます。カルシトリオール（活性化したビタミンD）は、自分を攻撃する特別な型のTリンパ球が育つのをおさえます。それらがβ細胞を攻撃するのに使う物質の産生も減らします。同時に、活性化したビタミンDは、β細胞への寛容を保つ調節性Tリンパ球が育つのをうながします[4]。

膵臓では、こうした変化が局所の炎症を減らし、細胞傷害性Tリンパ球の攻撃からβ細胞を守ります。ビタミンDは、免疫系がβ細胞を見つけやすくする構造が、β細胞の表面に現れるのを減らします。抗GAD、抗IA-2、抗ZnT8の自己抗体をもつ患者さんは、どの自己抗体もない人と比べて、ビタミンDの値が一般に低い傾向があります。ビタミンDの補充がこれらの抗体の抗体価を下げるという確かな証拠はなく、小さな試験の結果は食い違っています[4]。ビタミンDは、1型糖尿病に特有の予防の方法としてはすすめられていません[5]。

Question 4

ビタミンD受容体の役割は何ですか？

Accepted Answer

ビタミンD受容体（VDR）は、細胞の核のなかにあるたんぱく質です。ビタミンDが受容体に結合するには、まず核に入る必要があります。VDRが活性化されると、すでに核のなかにあるので、DNAに近づいて目標の遺伝子の働きをうながすのは、とても簡単です[6]。

VDRは30種類を超える組織でつくられています。免疫系の細胞、膵臓のβ細胞、腸の細胞、腎臓の細胞、骨をつくる細胞、皮膚の細胞、筋肉の細胞などです。そのため、ビタミンDが体のなかでこれほど多くの働きをするのだとわかります[6]。

Question 5

子どもの時期のビタミンDが低いと、1型糖尿病のリスクが上がりますか？

Accepted Answer

子どもの時期のビタミンDの値が高いことは、膵島に対する自己抗体が現れるリスクが低いことと関係します。ただし、これがすべての集団で当てはまるとは限りません[7]。

今のところ、ビタミンDの不足と自己免疫のリスクの間に関係があると考えられていますが、因果関係を決めるだけの証拠はありません[5]。そのため、今はただの関係として受け取ります。ビタミンDの値を変えるものが、実は1型糖尿病のリスクを変えているのかもしれません。子どもの時期にビタミンDの状態を十分に保つことは、慎重な方法として変わらずすすめられます[8]。

Question 6

北の緯度に住む人で1型糖尿病のリスクが高いのはなぜですか？

Accepted Answer

子どもの1型糖尿病の発症率は世界で大きく違い、最もはっきりした地理のパターンの一つが南北の勾配です。北ヨーロッパの国（フィンランド、スウェーデン、ノルウェー）は、発症率が最も高くなっています。地中海の地域（イタリアのサルデーニャを除く）と赤道近くの地域は、はっきり低い値です[9]。この分布は、皮膚でのビタミンDの産生を部分的に映しています。産生は、290～315 nmの帯の紫外線（UVB）を浴びることによります。皮膚に届くUVBの量は、太陽が空の低い位置にあるとき大きく減ります。およそ北緯または南緯40度を超えると、冬の数か月は皮膚での産生がごくわずか、またはありません [10]。

皮膚での産生のこの制限に、屋外で過ごす時間の短さ、皮膚をおおう衣服、大気の汚れが加わります。これらはすべて1型糖尿病のリスクを上げる可能性があり、ビタミンDの産生が少なくなることもその道筋かもしれません[9]。皮膚の色が濃い人は、ビタミンDをつくるのがよりゆっくりで、赤道近くの地域から北の地域へ移った人では状況が悪くなります。ただし、緯度だけが関わるのではありません。サルデーニャはずっと南にありますが、1型糖尿病の発症率はフィンランドと同じくらいです。考えられる説明は、ヒト白血球抗原（HLA）に関わる遺伝の特徴です [11]。緯度は、集団でのビタミンDの状態の目印に近いようです。ただし、1型糖尿病は原因が多くある病気です。発症するには、いくつもの要因が重なる必要があります。

Question 7

1型糖尿病の診断に、ビタミンDの状態と関係する季節の変動はありますか？

Accepted Answer

はい、季節のパターンはあります。北半球と南半球の疫学の登録は、1型糖尿病の診断に季節のパターンがあることを、いつも確かめています。新たに診断される患者さんは秋と冬に多く、寒い月に頂点があり、夏に少なくなります[12]。このパターンは、5歳未満の子どもより、年上の子どもと思春期の人ではっきりします。血清のビタミンDの値も、ふつう冬の終わりから春の初めに最も低くなります。最も高いのは夏の終わりで、下の図のとおりです。

ただし、この関係はただの偶然である可能性が高いです。ビタミンDだけが季節の要因ではないからです。冬に多い呼吸器のウイルス感染も、もう一つの季節の要因です[13]。エンテロウイルス、特にコクサッキーBの感染は、膵島の自己免疫の引き金になりうるものですが、頂点は夏と秋の初めです[9] [14]。もう一つ知られている現象は、生まれた季節の影響です。春に生まれた子どもは、1型糖尿病になるリスクがわずかに高いようです。提案されている説明は、妊娠の最後の3か月の母親のビタミンDが低いこと、または生まれる前後にウイルスにさらされることです。今の考え方は、1型糖尿病の診断の季節性を、ビタミンDの不足、ウイルス、食事の変化など、いくつもの要因の合計で説明します。これらはすべて、遺伝的になりやすい体質（特にHLA）のうえで働きます[12] [15]。

図1

診断とビタミンDの季節のパターン

パターンを表で見る

二つの曲線の相対的な値、月ごと
月	新たに診断された患者数（%）	血清ビタミンD（%）
1	100	45
2	92	38
3	84	40
4	72	52
5	60	68
6	52	82
7	48	92
8	52	100
9	66	95
10	80	80
11	90	62
12	98	50

このパターンは模式的なもので、測定値ではありません。診断は秋と冬に多く、血清ビタミンDは冬の終わりに最も低くなります[12]。二つの曲線が重なることは、季節による免疫の守りの低下と解釈されてきました。ただし、ビタミンDだけが季節の要因ではありません。呼吸器のウイルス感染も冬に多いからです[13]。グラフは北半球を示していて、南半球ではパターンが6か月ずれます。

Question 8

妊娠中の母親のビタミンDの値と、子どもの1型糖尿病のリスクに関係はありますか？

Accepted Answer

はい、関係はあります。膵臓のβ細胞の発達と、胎児の免疫の組み立ては子宮のなかで起こります。ここから、母親のビタミンDの状態が子どもの1型糖尿病のリスクに影響するのではないかという考えが生まれました。妊娠の後半に母親のビタミンDが低いことは、子どもの1型糖尿病のリスクが高いことと関係することがあります[16]。ただし、この関係はいつも現れるわけではなく、母親のビタミンD受容体の遺伝子のいくつかの型が、ビタミンDの値より大切かもしれません[17]。母親がビタミンDを補充することで、生まれてくる子どもの膵島の自己免疫を防げるとは示されていません[5]。

提案されている大切な時期は妊娠中期と妊娠後期で、胸腺と膵臓の内分泌の細胞が発達し、新生児の免疫系が調整される時期です。妊娠中のビタミンDの補充は、子どもの1型糖尿病の予防のためには特にすすめられていません[5]。妊娠中は、ふだんの摂取量である1日600国際単位（IU）を超える補充も使えますが、安全の上限である1日4000 IUは超えません[18] [19]。考えられる利点は、妊娠高血圧腎症、子宮内での死亡、早産、妊娠の週数に対して小さい胎児、新生児の死亡のリスクが低くなることです[18]。ただし、用量は妊娠の経過を診ている医師と一緒に決めます。妊娠中にビタミンDの状態を十分に保つこと（できれば健康な生活のしかたで）は、母親と胎児の健康の両方に役立つ、よいすすめです。

Question 9

ビタミンDの補充は1型糖尿病のリスクを下げられますか？

Accepted Answer

子どもの時期のビタミンDの補充は、後の1型糖尿病のリスクがやや低いことと結びつけられてきました。ただし、この関係は小さく、質の低い観察の調査から来ています。この話題について、十分な統計の力をもつ無作為化比較試験はありません。そうした試験は、子どもの時期のビタミンDの補充が1型糖尿病の発症を防ぐかどうかを調べる必要があります[5]。観察の調査は、多くの交絡の要因に弱いです。交絡の要因とは、比べた集団の間のほかの違いで、結果を別に説明しうるもののことです。

全体として、ビタミンDをより多く補充する家庭は、少なく使う家庭や使わない家庭と違います。今のところ、1型糖尿病の予防のためにビタミンDの補充はすすめられていません。1型糖尿病を早く見つけるのは、リスクが高い人の自己抗体のスクリーニングです。検査そのものが発症のリスクを下げるのではなく、症状が出る前に1型糖尿病を示します。ステージ2からステージ3への進行を遅らせるために、テプリズマブを使えることもあります（とても費用が高い）。乳児と子どもへのビタミンDの定期的な補充は、くる病の予防のためにすすめられます[20]。補充は呼吸器の感染のリスクも下げるかもしれませんが、この効果の証拠はより弱いです[18]。

Question 10

母乳だけで乳児のビタミンDは足りますか、それとも補充が必要ですか？

Accepted Answer

母乳にふくまれるビタミンDはとても少なく、乳児の必要には足りません。母乳だけで育ち、ビタミンDの補充を受けていない乳児は、ビタミンDが軽く足りなくなるリスクがあります。リスクは、冬と北の緯度でより高くなります。母乳で育つ乳児と、一部を母乳で育つ乳児はすべて、生まれて数日のうちから1日400 IUのビタミンDを受ける必要があります。早産の赤ちゃんでは、用量がより多くなります（体重に合わせます）[20]。強化した粉ミルクを1日に約1リットル飲む乳児は、補充の必要はありません。

それより少なく飲む乳児は、同じく1日400 IUを受ける必要があります。調べられている別の方法は、母乳を与えている母親に1日6400 IUを補充することです[21]。この用量なら、母乳を通して乳児に必要なビタミンDが届きます。母親の用量がより少ない場合、1日2400 IUでも足りませんでした[21]。ただし、1日6400 IUはふつうの上限の1日4000 IUを超えるので、医師の指示と監督のもとでのみ使います。1歳を過ぎると、すすめられる摂取量は1歳から18歳の子どもで1日600 IUに増えます。

Question 11

ビタミンDを長く補充すると、中毒のリスクがありますか？

Accepted Answer

はい、多い用量でそうです。ビタミンDの中毒はまれで、多い用量を長く続けたときに起こります。主な現れは高カルシウム血症と高カルシウム尿症（尿のなかのカルシウムが多いこと）で、腸でのカルシウムの吸収が多すぎることによります。中毒の古典的な生化学の基準は、血清のビタミンDが150 ng/mL（375 nmol/L）を超えることです。ふつう、副甲状腺ホルモンがとても低いこと（PTHの抑制）をともないます。血清のカルシウムは11 mg/dL（2.75 mmol/L）を超える値になり、高カルシウム尿症をともないます。ビタミンDの中毒の症状には、食欲の低下、吐き気、嘔吐、便秘、多尿、多飲、筋力の低下、錯乱があります。重い形では、腎臓の結石、腎臓の広い範囲の石灰化（腎カルシノーシス）、急性の腎不全、膵炎、不整脈、血管の石灰化が現れます[22]。

食品と補助食品からのビタミンDの1日の合計の摂取量は、長い目で見て、年齢の区分ごとに次の上限を超えてはいけません[23] [24]。

1日1000 IU（25 µg） — 生後6か月未満の乳児。
1日1400 IU（35 µg） — 生後6か月から12か月。
1日2000 IU（50 µg） — 1歳から10歳。
1日4000 IU（100 µg） — 11歳から大人まで、妊娠中と授乳中もふくみます。

米国では、1歳から10歳の子どもの上限はより高く、1日2500～4000 IUです[19]。この上限は長い目で見た毎日の摂取についてで、短い期間の用量についてではありません。主治医のすすめが優先します。臨床で中毒が起こるには、ふつう1日10000 IUを超える摂取が何か月も必要です。乳児と子どもでは、中毒はほとんどいつも用量の誤りで起こります。年齢の区分ごとのすすめられる用量を守り、カルシウムのとりすぎと重ならないようにすると、このリスクは大きく下がります[22]。

Question 12

日光を浴びることで、ビタミンDの不足を埋められますか？

Accepted Answer

皮膚でのビタミンDの産生は、290～315 nmの帯の紫外線（UVB）だけで始まります。太陽から来るUVBのうち、地上に届くのは約1%だけです。皮膚に届く量は、太陽の高さ、つまり緯度、季節、時刻によります。およそ40度を超える緯度では、冬の皮膚での産生はごくわずか、またはありません[10]。皮膚の型も、皮膚でのビタミンDの産生の効率を変えます。とても色の白い人（フィッツパトリックのタイプ1）は、10～15分でかなりの量のビタミンDをつくります。夏の日光に顔と腕をあてた場合です。皮膚の色が濃い人（タイプ5から6）は、ずっと長い時間が必要です。

ビタミンDの値を上げる主な方法として、日光を浴びることはすすめられていません。UVBは、メラノーマをふくむ皮膚のがんの主な原因だからです。生後6か月未満の乳児は、直接日光にあてないことがすすめられます。年上の子どもは、守る衣服、帽子、SPFが30以上の日焼け止めを使う必要があります。日焼けマシンは使ってはいけません。グループ1の発がん性のあるものに分類されています。南北の勾配は、1型糖尿病の発症率にUVBを浴びることが関わる可能性を示唆しています。それでも、医学のすすめは、ビタミンDを食品（強化したものもふくむ）と補助食品から得ることで、長く日光を浴びることではありません[20]。

Question 13

活性型ビタミンDの類似物質（カルシトリオール、アルファカルシドール）は1型糖尿病の予防に役立ちますか？

Accepted Answer

カルシトリオールはビタミンDの活性のあるホルモンの形です。アルファカルシドールは、腎臓での制限となる段階を飛ばして、肝臓でカルシトリオールに変わる前の形です。どちらもビタミンD受容体に直接はたらきます[6]。

1型糖尿病と新たに診断された患者さんにカルシトリオールを投与しても、効果はありません。残っているβ細胞の働きの保持、刺激した後のCペプチド、HbA1cの低下のどれにもです。そのため、カルシトリオールとアルファカルシドールは、1型糖尿病の予防や代謝の管理のためにはすすめられていません[25]。

Question 14

診断されたばかりの患者さんで、ビタミンDは「ハネムーン期」を延ばせますか？

Accepted Answer

「ハネムーン期」、つまり部分寛解は、診断の後に現れることがある一時的な時期です。そこでは、残っているβ細胞の働きが部分的に回復し、インスリンの必要量はときにゼロまで下がり、血糖の管理が安定します。自分のインスリンの分泌がわずかでも保たれることは、臨床で意味があります。血糖値の変動が小さいこと、低血糖が少ないこと、長い目で見た微小血管の合併症のリスクが低いことと関係します。ビタミンDは、安全性がとてもよく、発症の時期に不足が多いことから、この時期を延ばす補助として提案されました[26]。

残念ながら、ハネムーン期を延ばす目的でビタミンDを補充する利点については、結論の出た証拠はありません[27]。ビタミンDは、ハネムーン期を延ばす標準の治療としてはすすめられていません[27]。今の研究は、ビタミンDとほかの物質の組み合わせを調べていて、そこではビタミンDが免疫を調節する補助として働きます。今の時点で、実際に使える結論は出ていません[4]。

1型糖尿病におけるビタミンD：リスク、補充、安全性