Vírusos és bakteriális fertőzések 1-es típusú cukorbetegségben

Egy vírus öt fő mechanizmussal indíthatja el a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek pusztulását. Az első a molekuláris mimikri: akkor lép fel, amikor a vírusfehérjék szerkezetükben hasonlítanak a béta-sejtek egyes területeire (autoantigénjeire). Az immunrendszer sejtjei (a T-limfociták) kezdetben a vírus ellen aktiválódnak, majd a béta-sejteket is megtámadják. Például a Coxsackievirus B4 egyik fehérjéje (2C) nagyon hasonlít a béta-sejt GAD65-területeire. A második mechanizmus, a közvetlen sejtpusztítás, a béta-sejtek megfertőzését, a vírus sejten belüli szaporodását és a sejtek pusztulását jelenti. A harmadik mechanizmus, a járulékos károsodás, ártalmas, gyulladást keltő környezet létrejöttét jelenti a béta-sejtek körül, amely a környék autoreaktív T-limfocitáit aktiválja, a vírussal való keresztreaktivitás nélkül. A SARS-CoV-2-fertőzéshez társuló „citokinvihar” (az immunrendszer túlzott gyulladásos reakciója) szintén ide sorolható lehet [1].

A negyedik mechanizmus, a tartós fertőzés azt jelenti, hogy a vírusok idült fertőzést hoznak létre a béta-sejtekben és a hasnyálmirigy-vezeték sejtjeiben, sejtenként kevés víruspéldánnyal. A vírusok tartós jelenléte ezekben a sejtekben stresszt okoz (az endoplazmatikus retikulum szintjén), és sejtdarabkák felszabadulásához vezet, amelyek ingerlik az immunrendszert. A Coxsackievirus B megmaradhat a béta-sejtekben, a hasnyálmirigy-vezeték sejtjeiben, a bélben és a csecsemőmirigyben; ezek a jövőben bármikor újrafertőzés forrásai lehetnek. Az ötödik mechanizmus, a válogatás nélküli (szuperantigén-jellegű) aktiválás azt jelenti, hogy a T-limfociták vírusdarabkákat kötnek meg. Ezek a limfociták azután lehetséges ellenségek széles körével szemben aktiválódnak, amelyek között (tévedésből) ott vannak a béta-sejtek is, ahogy az alábbi ábra mutatja [2].

Meghatározó, milyen életkorban találkozik a gyermek egy vírusfertőzéssel, ha az 1-es típus kockázatáról van szó. Az első életévek az immunrendszer érésének kritikus ablakát jelentik. Az élet első éveiben elszenvedett, elhúzódó Enterovirus B fertőzések (nem a rövid, egyszeri esetek) a szigetsejt-autoimmunitás kialakulásával járnak együtt, vagyis a hasnyálmirigy béta-sejtjei elleni immuntámadással. Az élet első hat hónapjában lezajló légúti fertőzések jelentősen növelik annak kockázatát, hogy később autoantitestek alakuljanak ki (kivéve egy légúti vírust, a C adenovírust). Ez rávilágít a csecsemők különös sérülékenységére [3]. Ez azonban kockázatnövekedés, nem bizonyosság. A légúti fertőzések csecsemőkorban nagyon gyakoriak, és az érintett gyermekek túlnyomó többségénél soha nem alakul ki 1-es típusú cukorbetegség.

Az első hat hónap után más a helyzet. A 6–12 hónapos korban elszenvedett első vírusfertőzések a jelek szerint kisebb 1-es típusú cukorbetegség-kockázattal jártak. Ez arra utal, hogy a korai víruskitettségnek védő, az immunrendszert edző hatása is lehet, összhangban a higiéniahipotézissel. Kora gyermekkorban az immunrendszer még érik. Az ebben az életkorban elszenvedett vírusfertőzések segíthetnek megmagyarázni, miért éppen az öt évesnél fiatalabb gyermekek körében nő ma a leggyorsabban az 1-es típus gyakorisága [4].

Az összes vizsgált vírus közül az enterovírusok (különösen a Coxsackievirus B) kötődnek legerősebben az 1-es típushoz. A rubeolavírus (veleszületett fertőzés esetén) a veleszületett rubeola-szindrómás betegek 12–20%-ánál járt cukorbetegség kialakulásával. Az oltási programok erősen csökkentik ezt a kockázatot, de nem szüntetik meg teljesen, főleg ott, ahol alacsony az átoltottság. A harmadik vírus, amelyről ebben az összefüggésben szó esik, a SARS-CoV-2. Gyermekeknél a SARS-CoV-2-fertőzés után 42%-kal nagyobb volt az 1-es típus diagnózisának kockázata [5]. Ez az összefüggés azonban csak az egyesült államokbeli adatokban jelent meg, az európaiakban nem [5].

A további, de kevesebb adattal alátámasztott vírusok közül az utóbbi időben a rotavírust vizsgálják a legtöbbet. Molekuláris mimikri (hasonlóság) áll fenn egy rotavírus-fehérje és a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek egyes apró darabkái (az IA-2 és a GAD65 autoantigén) között. A mumpszvírust történetileg összefüggésbe hozták az 1-es típussal. Az MMR-oltás erősen csökkenti ezt a kockázatot. Az Epstein–Barr-vírusnál nincs egyértelmű adat az 1-es típussal való összefüggésre, a citomegalovírusnál pedig vegyesek az adatok: vannak mellette és ellene szóló vizsgálatok is. A parechovírusokat, a B19 parvovírust és az influenzavírusokat jelenleg értékelik; a kezdeti eredmények összefüggést sejtetnek, de valószínűleg gyengét.

Az enterovírusokat – különösen a Coxsackievirus B-t – tekintik az 1-es típus kezdetében szerepet játszó fő környezeti tényezőknek. A DiViD-vizsgálat (Diabetes Virus Detection) volt az első, amely élő, frissen kórismézett 1-es típusú cukorbetegséggel élő betegektől vett hasnyálmirigy-szövetet. Mind a hat vizsgált beteg hasnyálmirigyében élő enterovírust mutatott ki, szemben a 9 cukorbetegség nélküli szervdonor közül mindössze kettővel [6]. A TEDDY-vizsgálat a legnagyobb, születéstől követő előretekintő vizsgálat. A székletből származó vírusokat (a széklet víromját) elemezte, és összefüggést talált az elhúzódó Enterovirus B fertőzések (nem a rövid vagy egyszeri esetek) és a szigetsejt-autoimmunitás kialakulása között [3].

A frissen kórismézett, 1-es típusú cukorbetegséggel élő gyermekeknél hat hónapig adott vírusellenes kezelés kevesebb mint felére csökkenti a C-peptid csökkenésének ütemét. Ez a peptid a szervezet által termelt inzulin jelzője. A csökkenés a kezelt csoportban 11% volt, szemben a hatóanyag nélküli csoport 24%-ával [7]. Az adatokat megszilárdító további, születéstől követő vizsgálatok: a DIPP (Finnország), a DAISY (Colorado, USA), a MIDIA (Norvégia) és a BABYDIET (Németország). Azoknál a gyermekeknél, akiknél később szigetsejt-autoimmunitás alakul ki, hiányos a vírusellenes immunválasz az enterovírus-fertőzésre. Úgy tűnik tehát, hogy az 1-es típusra való örökletes fogékonyság magában foglalja az enterovírusokkal szembeni immunológiai sérülékenységet is (az immunrendszer nem támadja meg őket elég hatékonyan) [4].

Vannak jelek, három irányból. A rotavírust az 1-es típussal összekötő adatok három pilléren nyugszanak: a molekuláris mimikrin, az állatkísérleteken és az oltás bevezetése utáni járványügyi adatokon. A rotavírus egyik apró fehérjedarabkája 56%-os azonosságot és 100%-os hasonlóságot mutat a szigetsejt-autoantigén IA-2 egy fontos szakaszával. Egy másik darabka 75%-os azonosságot mutat a GAD65 egy részletével. A rotavírus mindkét kockázati szakasza a HLA-DR4 molekulához (az immunrendszer egy örökletes változatához) kötődik, amely fogékonnyá tesz az 1-es típusra.

Nagy örökletes kockázatú gyermekeknél az IA-2 elleni antitest megjelenése vagy emelkedése az esetek 86%-ában esett egybe rotavírus-fertőzéssel. Az inzulin elleni antitestnél ez az arány 62%, a GAD elleni antitestnél pedig 50% volt [8]. A rotavírus elleni oltás úgy tűnik, véd az 1-es típus ellen. Bevezetése után a gyakoriság nyolc országból hétben csökkent. Az oltott gyermekek kockázata 13%-kal kisebb, mint az oltatlanoké [9].

A COVID-19-járvány alatt megszaporodtak a magas vércukorral, diabéteszes ketoacidózissal és frissen felfedezett cukorbetegséggel járó esetek, ami arra utal, hogy a SARS-CoV-2 vírus az 1-es típus kiváltója lehet. Laboratóriumi vizsgálatok igazolták, hogy a SARS-CoV-2 közvetlenül képes megfertőzni a hasnyálmirigy béta-sejtjeit (a belső elválasztású részt) és az emésztőenzimek elválasztásáért felelős sejteket (a külső elválasztású részt) is. A vírusfertőzés csökkenti az inzulinelválasztás képességét, és egyes béta-sejteknél saját „döntésen” alapuló halált (apoptózist) vált ki, hogy a többit megvédje. Az 1-es típus gyakorisága a járvány első évében 14%-kal, a másodikban 27%-kal volt magasabb [10]. Összességében a kezdetkori diabéteszes ketoacidózis 26%-kal gyakoribbá vált [10]. A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a SARS-CoV-2-fertőzés után 67%-kal nagyobb volt az 1-es típus kockázata, a serdülőknél viszont nem nőtt [5].

A járvány közvetett tényezői (az egészségügyi ellátás nehezebb elérhetősége, a késői felismerés, a társas elszigeteltség) fontosabbak lehettek, mint maga a vírusfertőzés. A tünetmentes autoimmunitásra (1. és 2. stádium) vonatkozó adatok ellentmondásosak. Az általános népességben vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a fertőzés nem járt több autoantitesttel [11]. A nagy genetikai kockázatú csecsemőknél viszont a fertőzés után gyakrabban jelentek meg autoantitestek [12].

A CoviDIAB nemzetközi betegnyilvántartás a COVID-19-fertőzéshez társuló, újonnan kialakuló cukorbetegségről. Tizenhét nemzetközi diabétesz-szakértő csoportja alapította, és a New England Journal of Medicine hasábjain jelentették be 2020 júniusában. A nyilvántartás azért jött létre, hogy megvizsgálja a COVID-19 és a cukorbetegség között megfigyelt kétirányú kapcsolatot. Egyfelől a cukorbetegség súlyosbítja a COVID-19-et. A járvány elején a COVID-19-halálozás 20–30%-a olyan embereket érintett, akiknek cukorbetegségük is volt. Másfelől sok, frissen felfedezett cukorbetegséget jelentettek COVID-19-es betegeknél [13].

A kutatóknak szánt CoviDIAB-nyilvántartás részletes klinikai adatokat gyűjt azokról a betegekről, akiknél igazolt a magas vércukor és a COVID-19-fertőzés. Ezeknek a betegeknek nincs cukorbetegség a kórelőzményükben, és korábban normális volt a glikált hemoglobin (HbA1c) értékük. A fő célok: a COVID-19-hez társuló új cukorbetegség kiterjedésének és megjelenési formájának megállapítása, a járványügyi jellemzők és a kórfolyamat vizsgálata, valamint támpontok szerzése e betegek helyes ellátásához. Alapvető kérdés, amelyre a nyilvántartás választ keres: a COVID utáni cukorbetegség klasszikus 1-es típus, 2-es típus vagy esetleg a cukorbetegség új formája.

Az 1-es típus megelőzése szempontjából három oltási irány lényeges: a rotavírus elleni, a rubeola elleni oltás és egy enterovírus-oltás kifejlesztése. A rotavírus elleni oltásnál vannak a legjobb vizsgálatok arról, hogy bevezetése után csökkent az 1-es típus gyakorisága [9]. A rubeola elleni oltás (az MMR-oltás egyik összetevője) a fejlett országokban ritkasággá tette a veleszületett rubeola-szindrómát, és vele együtt a veleszületett rubeolához társuló cukorbetegséget is.

A legújszerűbb megközelítés egy több altípus ellen ható, elölt kórokozót tartalmazó oltóanyag kifejlesztése a Coxsackievirus B 1–5 ellen. A tudományos alapja az az adat, hogy az e vírusokkal való fertőzés az 1-es típus kezdetében szerepet játszó környezeti tényező. Az oltóanyagot kifejezetten arra tervezik, hogy megelőzze a heveny fertőzéseket, és ezzel talán a béta-sejtek autoimmun pusztulását is [14].

Bár az adatok kevésbé közvetlenek, mint a vírusok esetében, a bélmikrobiom megváltozása és egyes bakteriális fertőzések hozzájárulhatnak az 1-es típus kezdetéhez. Egyéves csecsemőknél léteznek olyan bélbaktérium-jelzők, amelyek az 1-es típus későbbi kialakulásával járnak együtt [15]. Elképzelhető, hogy a bélmikrobiom megváltozása miatt bizonyos méreganyagok könnyebben jutnak át a vastagbélből a vérbe. Az 1-es típus kezdetében szerepet játszó folyamatokra gyakorolt hatásuk egyelőre ismeretlen.

Az egyik vizsgált, meghatározott baktérium a Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), amely jelentős összefüggést mutat az 1-es típussal. Úgy tűnik, nagyon erős a kapcsolat a MAP elleni antitestek jelenléte és az 1-es típus között, a 2-es típussal viszont nincs összefüggés [16]. Szardínián a világon az egyik leggyakoribb az 1-es típus (körülbelül 74 új eset 100000 gyermekre évente), Finnország mellett [17]. A szigeten a MAP-fertőzés gyakorisága is kiugróan magas.

A kora gyermekkori ismétlődő fertőzések és az 1-es típus kockázata közötti viszony összetett. A higiéniahipotézis szerint a kora gyermekkori fertőzésektől való elzárás (városiasodás, túlzott tisztaság, antibiotikumok) megfosztja az immunrendszert a szükséges edzéstől. Így az kevésbé jól különbözteti meg a kívülről jövő támadásokat a szervezet saját szöveteitől. Ez növeli az autoimmun betegségek kockázatát. A feltevést támogatja, hogy a magasabb higiéniás színvonalú országokban (például Finnországban, Svédországban) gyakoribb az 1-es típus. Ugyanezen feltevés szerint ott ritkább, ahol a gyermekek korábban kerülnek kapcsolatba a környezet mikrobáival – például Oroszországban és Romániában. A gyorsítóhipotézis az inzulinrezisztenciára és az anyagcsere-terhelésre helyezi a hangsúlyt, mint olyan tényezőkre, amelyek felgyorsítják a bármely más – ismert vagy ismeretlen – mechanizmussal elindult béta-sejt-vesztést.

Az ismétlődő fertőzések azzal járulhatnak hozzá, hogy az immunrendszerrel vívott küzdelem során is keletkező különféle anyagok termelődnek, amelyek növelik az inzulinrezisztenciát [18]. A termékeny talaj hipotézise szerint a vírusfertőzés keltette gyulladás mintegy megtrágyázza a hasnyálmirigy környezetét. Ez korlátozott ideig kedvező feltételeket teremt az autoreaktív T-limfociták létrejöttéhez. A fertőzések hatása azok fajtájától, mennyiségétől, időzítésétől és tartamától, valamint a gyermek örökletes hátterétől függ. Az elhúzódó Enterovirus B fertőzések ártalmasak, míg az adenovírusokkal való korai találkozás védő lehet [4].