腸内マイクロバイオームと1型糖尿病のリスク

腸内マイクロバイオームとは、消化管にすむすべての微生物と、その遺伝物質を合わせたものです。微生物の集まりそのものは、腸内細菌叢（マイクロバイオータ）と呼ばれます。そこには細菌、ウイルス、真菌、古細菌（単純で、単細胞の、とても丈夫な生物）が含まれます。マイクロバイオームの密度が最も高いのは大腸です。結腸には、数百の種類に属する数十兆の細菌がいます。腸内細菌叢は指紋のように一人ひとり違い、生まれたときから、出生のしかた、授乳、食事、環境、薬への曝露の影響を受けてつくられます[1]。

これらの微生物は、単なるただ乗り客ではありません。食物繊維の消化を助け、ビタミン（ビタミンKと一部のビタミンB群）をつくり、免疫系を訓練し、腸のバリアの健全さを保ちます。腸内細菌叢の構成のバランスがとれている状態をユーバイオシスといい、代謝と免疫の健康と関係しています。多様性が失われたり、炎症を促す細菌が増えたりしてこのバランスが崩れると、ディスバイオシスが起こります。ディスバイオシスは、自己免疫の病気を含む多くの慢性疾患にかかわり、1型糖尿病にもかかわる可能性があります[1]。

はい。1型糖尿病のある人は、腸内の微生物の多様性が低い傾向があります。主な細菌のグループの比、特にファーミキューテス門とバクテロイデス門の比も変わっています。フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィやロゼブリアなど酪酸をつくる細菌が少なく、一部のバクテロイデス属など炎症を促す細菌が多くなっています。こうした変化は、守る働きをもつ代謝物の産生を減らし、軽い慢性の炎症を促すことがあります[2]。

大切なのは、こうした変化が臨床的な1型糖尿病の発症の後だけに現れるのではないということです。遺伝的なリスクのある子どもでは、特有の自己抗体が現れる前、つまり臨床的な発症の前に、腸内細菌叢の変化がみられることがあります。これは、ディスバイオシスが病気の結果にすぎないのではなく、膵臓のβ細胞を破壊する自己免疫の過程にかかわっている可能性を示唆しています。原因と結果の向きはまだ研究中ですが、リスクのある子どもの微生物の特徴は、病気の今後の進み方について役立つ手がかりになるかもしれません[2]。

生まれ方は、腸に最初にすみつく微生物に影響します。経腟分娩では、赤ちゃんは母親の腟と腸の細菌叢に触れ、主にラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属などの種がすみつきます。これらの細菌は、免疫系の成熟と、健康な腸のバリアの発達を助けます。帝王切開では、新生児に最初にすみつく微生物は、主に皮膚、病院の環境、医療スタッフの皮膚の細菌叢から来ます。こうして、最初の腸内細菌叢の構成は大きく変わります[3]。

この違った定着は、ふつう「成熟した」腸内細菌叢の発達を遅らせ、疫学的には免疫が関係する病気のリスクのわずかな上昇と関係していました。ただし、成熟が妨げられるのではなく、遅れるだけです。この違いを補うため、「バジナルシーディング」、つまり母親の腟の細菌叢を新生児の皮膚と粘膜に管理して移す方法が検討されました。この方法は、感染のリスクと、利点についての確かな証拠がないため、今はすすめられていません。生まれ方にかかわらず、母乳だけで育てることが、健康な腸内細菌叢の発達を支える最も効果的な方法です[3]。

プロバイオティクスは、適切な量をとると、宿主に利益をもたらしうる生きた微生物です。プロバイオティクスが1型糖尿病から守る可能性について、いくつかのしくみが考えられています。そのしくみには、次のものがあります。

• 免疫反応の調節。
• 腸のバリアの強化。
• 病原菌との競合。
• 短鎖脂肪酸の産生の増加。

生後1か月以内にプロバイオティクスをとることは、膵島自己免疫のリスクの低さと関係していました。この効果は、HLA（ヒト白血球抗原）の遺伝子型が最もリスクの高い型（DR3/DR4）の子どもだけでみられました。効果は、とる時期と使う細菌の株によって違う可能性があります[4]。

今のところ、1型糖尿病の予防の戦略としてプロバイオティクスを使うことについて、はっきりした臨床的な推奨はありません。株による違いは大きく、表示が似ていても、市販の製品どうしが同じとはいえません。プロバイオティクスは一部の消化の問題には役立つことがありますが、糖尿病の予防治療とみなすべきではありません。自分や子どものために使うことを考えているなら、株、量、使う期間について主治医と話し合いましょう。この根拠は観察研究から来ていて、集団レベルの関連を示すもので、特定の子どもへの利益が証明されたわけではありません。そのため、1型糖尿病を防ぐ目的では使わないでください[4]。

腸の壁は、選択的なフィルターとして働きます。上皮の細胞どうしはしっかりつながっていて、栄養素の吸収を許し、大きな分子、細菌の断片、食物抗原が血液に入るのを防ぎます。食物抗原とは、食べ物のたんぱく質の断片で、血液に入るとアレルギー反応を起こすことがあります。このつながりがゆるむことを、腸の透過性の高まり、または「リーキーガット」といいます。1型糖尿病の患者さんでは、腸の細胞どうしのつながりがややゆるんでいます[5]。

腸のバリアの透過性が少し高まると、一部の細菌や食べ物の抗原が、腸の壁にある免疫系に届きます。そこには、体の免疫細胞の多くが集まっています。遺伝的な素因がある人では、こうしたくり返しの曝露が、免疫寛容の喪失につながることがあります。下の図のように、条件によっては、β細胞に対する自己免疫が起こることがあります。腸の透過性の高まりだけでは、自己免疫や1型糖尿病の引き金になるには足りません。それでも、遺伝、腸内細菌叢、環境要因を含むパズルの大切な一片かもしれません。バランスのとれた食事、食物繊維、不要な抗生物質を避けることで健康な腸の粘膜を保つことには、多くの利点があります[5]。

抗生物質は命を救いますが、選んで作用するわけではありません。感染を治療するとき、抗生物質は腸の役に立つ細菌も殺してしまいます。幼い子ども、特に生後2～3年の間は、腸内細菌叢が成熟し、免疫系を訓練しています。この時期には、抗生物質の治療のたびに、多様性が減り、種がまるごと一時的になくなり、好ましくない細菌が増えることがあります。腸内細菌叢は抗生物質の治療が終わると部分的に回復しますが、特に治療をくり返したり、広域の抗生物質を使ったりしたときは、完全に戻るとは限りません[6]。

幼い時期に抗生物質をよく使うことは、1型糖尿病を含む、免疫が関係する病気のリスクの上昇と関係しています。関連は必ずしも因果関係を意味しませんが、生物学的なしくみはもっともらしいものです。より新しい世代のセファロスポリンのような広域の抗生物質は、狭域のペニシリンより腸内細菌叢への影響が大きくなります。実際上のメッセージは、必要なときに抗生物質を避けることではなく、医師の指示があるときだけ、慎重に使うことです。抗生物質が役立つのは確かな、またはその可能性がとても高い細菌感染で、ありふれた呼吸器のウイルス感染ではありません[6]。

短鎖脂肪酸（SCFA、short-chain fatty acids）は、自分では消化できない食物繊維を大腸の細菌が発酵させるときにつくられます。最も大切なのは、次のものです。

• 酪酸：大腸の内側をおおう細胞の主なエネルギー源で、腸の細胞どうしのしっかりしたつながりを保つのを助け、炎症を抑える働きがあります。
• プロピオン酸：肝臓に届き、ブドウ糖と脂質の代謝に影響します。
• 酢酸：全身をめぐり、食欲とエネルギー代謝の調節にかかわります[7]。

1型糖尿病では、SCFAは免疫系を調節するので注目されています。酪酸は、自己免疫の反応を抑え、自分の組織への寛容を保つ制御性T細胞の分化を促します。同時に、SCFAは腸のバリアを強め、その場の炎症を減らし、腸から血液にもれ出た刺激性の断片に体がさらされるのを抑えます。1型糖尿病のある人は、酪酸をつくる細菌が少なく、SCFAの値も低い傾向があります。SCFAにもとづく確立した治療はまだありませんが、その自然な産生を促す、健康で変化に富んだ食事を選ぶのは理にかなっているようです[7]。

はい。食事は、腸内細菌叢に最も速く、最も強く影響する要因の一つです。食物繊維は、発酵性のものと非発酵性のものに分けられます。発酵性の食物繊維は、オーツ、豆類、果物、野菜、一部の全粒穀物に含まれます。これは役に立つ細菌の好物で、短鎖脂肪酸の産生の基本的な材料です。小麦ふすまのような非発酵性の食物繊維は、主に便のかさと便通にかかわります。さまざまな植物を含む変化に富んだ食事は、種類の多い腸内細菌叢を支え、この多様性は腸の健康の目印として認められています[8]。

加工食品、精製された糖、質の悪い脂肪が中心の現代の食事は、全体として食物繊維が少なくなっています。この不足は「ファイバーギャップ」と呼ばれ、役に立つ細菌の減少、軽い炎症、代謝と自己免疫の病気のリスクの上昇と関係しています。1型糖尿病を防ぐ食事療法はありません。植物性の食品の種類が多く、全粒穀物、豆類、果物、野菜、ナッツ、種子を含む食事という一般的な原則は、糖尿病でも当てはまります。腸内細菌叢が慣れる時間をとり、おなかの不快感を避けるため、食物繊維は少しずつ増やすとよいでしょう[8]。

便微生物移植（FMT）とは、厳しく選ばれた健康な提供者の処理した便を、患者さんの腸に移すことです。この処置は、大腸内視鏡、経鼻十二指腸チューブ、または飲むカプセルで行います。今のところ、FMTがはっきり確立している適応は一つだけで、クロストリディオイデス・ディフィシルの再発性または重症の感染です。この場合の結果はとてもよいものです。1型糖尿病を含むほかの病気では、FMTは試験的な方法です[9]。糖尿病の期間が長く、重い消化器の症状がある1型糖尿病の人では、FMTをくり返すと消化器の症状がよくなることがあります[10]。

最近診断された若い大人では、自分の便を使うFMTのほうが、健康な提供者の便を使うFMTより、自分のインスリンの分泌をよく保てることがあります[9]。ただし、証拠は少数の患者さんから得られたもので、臨床的な推奨はできません。限界には、次のものがあります。

• 提供者による違い。
• 感染性の病原体がうつるリスク。
• 標準化されていないこと。
• まだわかっていない長期的な影響。

FMTは、1型糖尿病の予防にも治療にもすすめられません。