Infecțiile virale și bacteriene în diabetul de tip 1

Un virus poate declanșa distrugerea celulelor beta pancreatice prin cinci mecanisme principale. Primul ar fi asemănarea moleculară, care apare atunci când proteinele virale seamănă ca structură cu unele zone (autoantigene) ale celulelor beta. Celulele sistemului imun (limfocitele T) se activează inițial împotriva virusului și atacă ulterior și celulele beta. De exemplu, o proteină specială (2C) din virusul Coxsackie B4 seamănă foarte mult cu zonele GAD65 din celula beta. Al doilea mecanism, distrugerea directă a celulelor presupune infectarea celulelor beta, multiplicarea virală în interiorul celulelor și distrugerea lor. Al treilea mecanism, de victimă colaterală presupune crearea unui mediu proinflamator nociv în jurul celulelor beta. Acest mediu activează limfocitele T autoreactive din zonă, fără să existe o reactivitate încrucișată cu virusul. „Furtuna citokinică” (o reacție inflamatorie exagerată a sistemului imun) asociată infecției cu SARS-CoV-2 s-ar putea încadra și ea la acest mecanism [1].

Al patrulea mecanism, infecția persistentă presupune ca virusurile să realizeze infecții cronice în celulele beta și în celulele din canalele pancreatice. În fiecare celulă se află un număr mic de viruși. Prezența cronică a virușilor în aceste celule provoacă stres (la nivelul reticulului endoplasmatic) și eliberarea de mici fragmente de celule, care sunt iritative pentru sistemul imun. Coxsackievirus B poate persista în celulele beta, ductale pancreatice, intestin și timus, acestea servind ca rezervoare pentru o reinfecție majoră oricând în viitor. Al cincilea mecanism, activarea nediscriminatorie (superantigenică), implică legarea unor fragmente de virus de către limfocitele T. Acestea se activează împotriva unui spectru larg de posibili inamici, printre care (din greșeală) se află și celulele beta, așa cum arată figura de mai jos [2].

Vârsta la care copilul se confruntă cu o infecție virală este crucială pentru riscul de a dezvolta diabet de tip 1. Primii ani de viață reprezintă o fereastră critică de maturizare imunitară. Infecțiile prelungite cu Enterovirus B (nu cele scurte, izolate) în primii ani de viață sunt asociate cu dezvoltarea autoimunității insulare, adică a atacului imun asupra celulelor beta din pancreas. Infecțiile respiratorii în primele șase luni de viață cresc semnificativ riscul de a dezvolta ulterior autoanticorpi (cu excepția unui virus respirator numit adenovirus C), subliniind astfel vulnerabilitatea sugarilor [3]. Este vorba însă despre o creștere a riscului, nu despre o certitudine. Infecțiile respiratorii sunt foarte frecvente la sugari, iar marea majoritate a copiilor care le fac nu dezvoltă niciodată diabet de tip 1.

Situația este diferită după trecerea primelor șase luni de viață. Dacă primele infecții virale apar la vârsta de 6–12 luni, ele se pare că sunt asociate cu un risc mai mic de diabet de tip 1. Acest lucru sugerează că expunerea virală timpurie poate avea și un efect protector, de antrenare imunitară, în acord cu ipoteza igienei. În copilăria timpurie are loc maturarea sistemului imun. Expunerea la infecții virale în această perioadă poate contribui la explicarea unei observații: incidența diabetului de tip 1 crește în prezent cel mai rapid la copiii sub cinci ani [4].

Dintre toate virusurile studiate, enterovirusurile (în special Coxsackievirus B) se asociază cel mai puternic cu diabetul de tip 1. Virusul rubeolic (în infecția congenitală) a fost asociat cu dezvoltarea diabetului la 12–20% dintre pacienții cu sindrom de rubeolă congenitală. Programele de vaccinare actuale reduc mult acest risc, dar nu îl înlătură complet, mai ales acolo unde acoperirea vaccinală este scăzută. SARS-CoV-2 este al treilea virus discutat în acest sens. La copii, infecția cu SARS-CoV-2 s-a asociat cu un risc cu 42% mai mare de diagnostic de DZ tip 1 [5]. Asocierea a apărut însă doar în datele din Statele Unite, nu și în cele din Europa [5].

Dintre virusurile asociate, dar cu dovezi mai limitate, rotavirusul este studiat cel mai intens în ultima perioadă. Există aici un mimetism molecular (asemănare) între o proteină a rotavirusului și unele mici fragmente din celulele beta pancreatice (autoantigenele IA-2 și GAD65). Virusul oreionului a fost asociat istoric cu diabetul de tip 1. Vaccinarea MMR reduce mult acest risc. Virusul Epstein-Barr nu prezintă dovezi clare de asociere cu diabetul de tip 1, iar citomegalovirusul are dovezi mixte, cu studii pro și contra. Sunt în curs de evaluare parechovirusurile, parvovirusul B19 și virusurile gripale, cu rezultate inițiale sugerând o asociere, dar cel mai probabil slabă.

Enterovirusurile, în special Coxsackievirus B sunt considerate principalii factori de mediu implicați în apariția diabetului de tip 1. Studiul DiViD (Diabetes Virus Detection) a fost primul care a colectat țesut pancreatic de la pacienți în viață cu DZ tip 1 nou diagnosticat. Studiul a detectat enterovirusuri vii în pancreasul tuturor celor șase pacienți studiați, față de doar 2 din 9 donatori de organe fără diabet [6]. Studiul TEDDY este cel mai mare studiu prospectiv de cohortă urmărită încă de la naștere. El a analizat virusurile din fecale (viromul fecal). A găsit astfel o asociere între infecțiile prelungite cu Enterovirus B (nu cele scurte sau izolate) și dezvoltarea autoimunității insulare [3].

Tratamentul antiviral timp de șase luni la copiii cu diabet de tip 1 nou descoperit reduce la mai puțin de jumătate rata declinului peptidului C. Acest peptid este un martor al insulinei produse de corp. Declinul a fost de 11% în grupul tratat, față de 24% în grupul placebo [7]. Alte studii prospective de cohortă urmărită încă de la naștere care au consolidat dovezile includ DIPP (Finlanda), DAISY (Colorado, SUA), MIDIA (Norvegia) și BABYDIET (Germania). Copiii care dezvoltă ulterior autoimunitate insulară au o activare imunitară antivirală deficitară la infecția cu enterovirus. Aceasta sugerează că susceptibilitatea genetică la DZ tip 1 include și o vulnerabilitate imunologică la enterovirusuri (sistemul imun nu le atacă eficient) [4].

Există indicii, din trei direcții. Dovezile care leagă rotavirusul de diabetul de tip 1 se bazează pe trei tipuri de dovezi: mimetismul molecular, modelele animale și datele epidemiologice post-vaccinare. Un mic fragment de proteină din rotavirus prezintă o identitate de 56% și similaritate de 100% cu o zonă importantă din autoantigenul insular IA-2. Mai există încă unul, cu o identitate de 75% cu o porțiune din GAD65. Ambele zone de risc din rotavirus se leagă de molecula HLA-DR4 (o variantă moștenită a sistemului imun), care conferă susceptibilitate pentru diabetul de tip 1.

La copiii cu risc genetic mare pentru DZ tip 1, apariția sau creșterea anticorpilor anti-IA-2 a coincis cu o infecție cu rotavirus în 86% dintre cazuri. Pentru anticorpii anti-insulină proporția a fost de 62%, iar pentru anticorpii anti-GAD de 50% [8]. Vaccinarea anti-rotavirus pare să protejeze împotriva DZ tip 1. După introducerea ei, incidența DZ tip 1 a scăzut în 7 din 8 țări. La copiii vaccinați, riscul este cu 13% mai mic comparativ cu cei nevaccinați [9].

În timpul pandemiei de COVID-19, cazurile de hiperglicemie, cetoacidoză diabetică și diabet nou diagnosticat au crescut. Aceasta sugerează că virusul SARS-CoV-2 poate fi un factor declanșator al diabetului de tip 1. Studii de laborator au demonstrat că SARS-CoV-2 poate infecta direct atât celulele beta pancreatice (pancreasul endocrin), cât și celulele responsabile de secreția enzimelor digestive (pancreasul exocrin). Infecția virală reduce capacitatea de secreție a insulinei și induce moartea unor celule beta prin decizia lor, pentru a le proteja pe celelalte (apoptoză). Incidența DZ tip 1 a fost cu 14% mai mare în primul an de pandemie și cu 27% mai mare în al doilea an [10]. Per ansamblu, cetoacidoza diabetică la debut a crescut cu 26% [10]. La copiii sub 12 ani, riscul de DZ tip 1 după infecția cu SARS-CoV-2 a fost cu 67% mai mare, iar la adolescenți nu a crescut [5].

Factorii indirecți ai pandemiei (acces redus la servicii medicale, întârzieri diagnostice, izolare socială) e posibil să fi fost totuși mai importanți comparativ cu infecția virală directă. Datele despre autoimunitatea presimptomatică (stadiile 1 și 2) sunt contradictorii. La copiii și adolescenții testați în populația generală, infecția nu s-a asociat cu mai mulți autoanticorpi [11]. La sugarii cu risc genetic mare, autoanticorpii au apărut însă mai des după infecție [12].

Registrul CoviDIAB este un registru internațional de pacienți cu diabet nou apărut asociat infecției cu COVID-19. A fost fondat de un grup de 17 experți internaționali în diabet și anunțat în New England Journal of Medicine în iunie 2020. Registrul a fost creat pentru a investiga relația bidirecțională observată între COVID-19 și diabet. Pe de o parte, diabetul crește severitatea COVID-19. La începutul pandemiei, 20–30% dintre decesele prin COVID-19 au survenit la persoane care aveau și diabet. Pe de altă parte, la pacienții cu COVID-19 au fost raportate multe cazuri de diabet nou diagnosticat [13].

Registrul CoviDIAB, destinat cercetătorilor, colectează date clinice detaliate despre pacienții cu hiperglicemie confirmată, infecție COVID-19 documentată, fără istoric de diabet și cu valori anterioare normale ale hemoglobinei glicate (HbA1c). Principalele scopuri sunt stabilirea amplorii și fenotipului diabetului nou apărut asociat COVID-19, investigarea caracteristicilor epidemiologice, a patogenezei și obținerea de indicii privind managementul adecvat al acestor pacienți. O întrebare fundamentală la care încearcă să răspundă registrul este dacă diabetul post-COVID reprezintă DZ tip 1 clasic, DZ tip 2 sau posibil o formă nouă de diabet.

Există trei strategii de vaccinare relevante din perspectiva prevenției DZ tip 1: vaccinarea anti-rotavirus, vaccinarea anti-rubeolă și dezvoltarea unui vaccin anti-enterovirus. Vaccinarea anti-rotavirus are cele mai bune studii privind scăderea incidenției DZ tip 1 după introducerea acestei vaccinări [9]. Vaccinarea anti-rubeolă (componenta din vaccinul ROR/MMR) a redus la cazuri rare sindromul de rubeolă congenitală în țările dezvoltate și, odată cu acesta, diabetul asociat rubeolei congenitale.

Cea mai inovatoare abordare este dezvoltarea în prezent a unui vaccin multivalent, inactivat, care vizează virușii Coxsackie B 1–5. Rațiunea științifică se bazează pe dovezile că infecțiile cu acești viruși sunt factori de mediu implicați în apariția DZ tip 1. Vaccinul este conceput special pentru a preveni infecțiile acute și posibil astfel distrugerea autoimună a celulelor beta [14].

Deși dovezile sunt mai puțin directe comparativ cu cele pentru virusuri, alterările microbiomului intestinal și anumite infecții bacteriene pot contribui și ele la apariția DZ tip 1. Există biomarkeri microbieni intestinali la sugari de un an asociați cu apariția în viitor a DZ tip 1 [15]. E posibil ca modificarea florei intestinale să ducă la o trecere mai ușoară a unor toxine din intestinul gros către sânge. Efectele asupra mecanismelor legate de apariția DZ tip 1 sunt încă necunoscute.

Un agent bacterian studiat mai atent este Mycobacterium avium subspecia paratuberculosis (MAP), care este asociat semnificativ cu DZ tip 1. Se pare că există o asociere foarte puternică între prezența anticorpilor anti-MAP și DZ tip 1, dar fără nicio asociere cu diabetul de tip 2 [16]. Sardinia are una dintre cele mai mari incidențe ale DZ tip 1 din lume (aproximativ 74 de cazuri noi la 100000 de copii pe an), alături de Finlanda [17]. Insula prezintă și o incidență deosebit de ridicată a infecției cu MAP.

Relația dintre infecțiile repetate din copilăria timpurie și riscul de DZ tip 1 este complexă. Ipoteza igienei sugerează că reducerea expunerii la infecții în copilăria timpurie (urbanizare, igienă excesivă, antibiotice) privează sistemul imun de antrenamentul necesar. El nu mai distinge la fel de bine între agresiunile din afară și ceea ce reprezintă propriul corp. Crește astfel riscul de boli autoimune. Această ipoteză este susținută de incidența mai mare a DZ tip 1 în țările cu nivel de igienă mai ridicat (de ex. Finlanda, Suedia). Conform aceleiași ipoteze, incidența este mai mică acolo unde copiii intră mai devreme în contact cu microbii din mediu, de exemplu în Rusia și în România. Ipoteza acceleratorului se concentrează pe rezistența la insulină și stresul metabolic, doi factori care accelerează pierderea celulelor beta, inițiată prin orice alt mecanism, cunoscut sau nu.

Infecțiile repetate pot contribui prin producția de diverse substanțe rezultate inclusiv din bătălia cu sistemul imun, care cresc rezistența la insulină [18]. Ipoteza câmpului fertil propune ca inflamația indusă de infecția virală să fertilizeze mediul pancreatic. Se creează astfel, pentru o perioadă limitată de timp, condițiile favorabile generării de limfocite T autoreactive. Efectul infecțiilor depinde de tipul, cantitatea, momentul și durata acestora, dar și de fondul genetic al copilului. Infecțiile prelungite cu Enterovirus B sunt dăunătoare, în timp ce expunerea precoce la adenovirusuri poate fi protectoare [4].