Q: 帝王切開は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

帝王切開での出生は、自然分娩と比べて、子どもが1型糖尿病を発症するリスクが約20%高いことと関係していました。主な仮説はこうです。帝王切開の新生児は母親の腟と腸の細菌叢に触れないため、腸への最初の定着が変わり、バクテロイデス属とビフィドバクテリウム属が少なくなります。 しかし、近年は因果の根拠がかなり弱まっています。例えば、前向きのTEDDY研究は、遺伝的なリスクの高い子どもを出生時から追跡しています。そこでは、帝王切開と、子どものその後の1型糖尿病に特有の自己免疫の出現との関連はみられませんでした。今のところ、この関連はありうるものと考えられていますが、さまざまな交絡の要因が、上乗せのリスクの一部を説明する可能性があります。

Question 1

出生体重は、1型糖尿病のリスクにどう影響しますか？

Accepted Answer

出生体重が大きいこと（4000 gを超えること）は、子どもの時期に1型糖尿病を発症するリスクをわずかに高めます。出生体重が4 kgを超える新生児では、リスクが約10%高くなります。リスクは出生体重とともに直線的に上がり、500 gごとに約3%です[1]。2型糖尿病では、出生体重が小さいことも大きいことも、リスクを高めます。一方、1型糖尿病では、出生体重が小さいこと（2500 g未満）は、むしろ守る働きをするようです。

考えられているしくみは、加速仮説と関係しています。生まれたときに体重が大きい新生児は、インスリンの必要量が多く、膵臓のβ細胞に負担がかかります。そのためβ細胞は、免疫系から見つかりやすくなります。効果は小さいものですが、1型糖尿病の周産期の要因の研究のなかで、最もよく再現されているものの一つです。

Question 2

帝王切開は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

帝王切開での出生は、自然分娩と比べて、子どもが1型糖尿病を発症するリスクが約20%高いことと関係していました[2]。主な仮説はこうです。帝王切開の新生児は母親の腟と腸の細菌叢に触れないため、腸への最初の定着が変わり、バクテロイデス属とビフィドバクテリウム属が少なくなります。

しかし、近年は因果の根拠がかなり弱まっています[3]。例えば、前向きのTEDDY研究は、遺伝的なリスクの高い子どもを出生時から追跡しています。そこでは、帝王切開と、子どものその後の1型糖尿病に特有の自己免疫の出現との関連はみられませんでした。今のところ、この関連はありうるものと考えられていますが、さまざまな交絡の要因が、上乗せのリスクの一部を説明する可能性があります。

Question 3

授乳は、1型糖尿病から守ってくれますか？

Accepted Answer

はい。授乳は、1型糖尿病に対して中くらいの守る働きをもつようです。少なくとも6～12か月の授乳は、それより短い授乳と比べて、1型糖尿病のリスクが61%低いことと関係しています。少なくとも2～3か月の母乳だけの授乳は、それより短い母乳だけの授乳と比べて、リスクが32%低いことと関係しています[4]。言いかえると、最も強い関連は授乳の期間によるものです。6～12か月より短い授乳は、約2.5倍のリスクと関係していることも覚えておきましょう[4]。

授乳の守る働きのしくみには、四つのものがあります。免疫グロブリン（腸の粘膜を守るA型）の移行と、役に立つ細菌（ビフィドバクテリウム属）を増やすことです。さらに、腸のバリアを強めることと、複雑な食べ物への曝露を遅らせることです。ただし、加水分解した粉ミルクで牛乳のたんぱく質を避けても、1型糖尿病のリスクは下がりません。

Question 4

離乳食を始める時期は、1型糖尿病のリスクにどう影響しますか？

Accepted Answer

離乳食を始める時期は大切なようで、最もよい時期はおそらく生後4～6か月の間です。グルテンを3～6か月に始めると（3か月未満と比べて）、1型糖尿病のリスクが有意に下がることと関係しています [4]。グルテンをとても遅く（9か月より後に）始めると、リスクが高まる可能性がありますが、これは確かめられていません。

リスクの高い子どもでは、グルテンを6か月から12か月に遅らせても、自己免疫のリスクは下がりませんでした[5]。始める時期だけでなく、食べるグルテンを含む穀物の量も関係する可能性があります。生物学的な説明の中心は、腸の免疫系の成熟です。4～6か月の時期に、腸に関係するリンパ組織が、食べ物を受け入れることを学びます。食べ物を早すぎる時期に始めるとバリアが未熟で、遅すぎる時期に始めると学ぶ時期を逃します。どちらの場合も、寛容ではなく免疫の活性化が起こりやすくなることがあります。

Question 5

早い時期の牛乳への曝露は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

早い時期に食事に入る牛乳が1型糖尿病の引き金になるという仮説は、何十年も研究の中心にありました。初期の観察研究では、有意な関連がみられました。分子相同性の仮説は、ウシ血清アルブミン（BSA）が膵臓のβ細胞の自己抗原との交差反応を起こすと考えるものでした。さらに、牛乳を遅く（2～3か月より後に）始めることは、1型糖尿病のリスクが低いことと関係しています[4]。

カゼイン高度加水分解乳は、ふつうの牛乳の粉ミルクと、追跡期間の中央値11.5年で比べられました。1型糖尿病の発症率は同じで、加水分解乳には効果がありませんでした[6]。牛乳のそのままのたんぱく質が大きな引き金だったなら、加水分解乳が発症率を下げるはずでしたが、そうなりませんでした。抗BSA抗体と膵臓のβ細胞の自己抗原の交差反応は、分子のレベルでは一度も証明されていません。したがって、牛乳への曝露は、せいぜい小さな修飾の要因にとどまります。牛乳を避けることを、1型糖尿病の予防の戦略としてすすめることはできません。

Question 6

早産は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

全体として、早産（37週未満）は1型糖尿病のリスクのわずかな上昇と関係しています。とても早い早産（32週未満）は、正期産と比べてリスクが低いことと関係しています。32～36週での出生は、リスクをわずかに高めます[3]。ただし、中等度から後期の早産の数が多いので、全体としてのリスクのわずかな上昇が説明されます。

とても早い早産で生まれた子どもは、出生時の免疫系がとても未熟です。肺の成熟のために母親に投与される糖質コルチコイドにもさらされます。この曝露と、膵臓のβ細胞の発達の違いが、（一見矛盾する）守る働きを説明するかもしれません。

Question 7

出産時の母親の年齢は、子どもの1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

はい。母親の年齢が高いことは、子どもの1型糖尿病のリスクのわずかな上昇と関係しています。この関係は直線的のようで、母親の年齢が5歳上がるごとにリスクが5～10%高くなり、ある年齢で止まることはありません。この関連は、出生体重、妊娠週数、生まれた順番、母親の糖尿病、授乳について調整した後も残ります[7]。父親の年齢には、1型糖尿病のリスクとのはっきりした関連はみられませんでした。

考えられているしくみには、母親の生涯にわたる一部の環境要因への曝露の積み重なりと、年齢にともなうエピジェネティックな変化があります。年齢とともに母親のBMI（体格指数）が上がることや、免疫の働きの変化も、おそらくかかわっています。ただし、効果は小さいものです。年齢は、子どもの1型糖尿病のリスクについて、余計に心配する理由にはなりません。

Question 8

妊娠中の母親の感染は、子どもの1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

妊娠中の母親の一部の感染は、子どもの1型糖尿病のリスクを高めることがありますが、効果は感染の種類によってかなり変わります。全体として、妊娠中の母親の感染はリスクを31%高め、エンテロウイルスの感染ではより大きくなります（リスクが54%高い）[8]。確立した最も強い関連は、先天性風疹によるものです。先天性風疹症候群の子どもの約12～20%が1型糖尿病を発症し、40%を超える子どもに耐糖能異常がみられます。

母親のサイトメガロウイルス感染は、約4倍のリスクと関係していましたが、データは限られています。妊娠初期の呼吸器の感染は、子どものその後の1型糖尿病の発症と関係する可能性があります。ただし、この関連は確かめられていません。COVID-19については、妊娠中の母親の感染について十分な証拠はまだありません。

Question 9

母親の妊娠糖尿病は、子どもの1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

はい。母親の妊娠糖尿病は、子どもの1型糖尿病のリスクがほぼ2倍になることと関係しています。下の図のように、妊娠糖尿病は子どもの1型糖尿病のリスクを高め、オッズ比（odds ratio、OR）は1.94です。母親にもともと1型糖尿病がある場合、リスクはさらに大きくなります（研究によって3倍から11倍と幅があります）。 加速仮説では、子宮内の高血糖が子どものインスリン抵抗性をプログラムし、β細胞の代謝のストレスを高めて、その後の自己免疫による破壊を速めると考えます。二つ目に考えられているしくみは、エピジェネティックなプログラミングです。妊娠糖尿病は、へその緒の血液でDNAのメチル化の変化を起こすとされます。そのため、さらされた子どもではエピジェネティックな老化が速まります。三つ目に挙げられているしくみは、母親の1型糖尿病への遺伝的ななりやすさで、これは子どもに受け継がれます。母親自身も、後に自己免疫性の糖尿病を発症することがあります。

Question 10

生まれた順番（第1子かその後の子か）は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

第1子は、年下の兄弟姉妹と比べて、1型糖尿病のリスクがわずかに高いようです。ただし、効果は小さく、すべての研究でみられるわけではありません。子どもの生後5年間でより目立ち、より一定しており、その後は年齢とともに小さくなります[10]。

考えられる説明として、衛生仮説は、第1子が年上の兄弟姉妹のいる子どもより、早い時期に微生物に触れる機会が少ないと考えます。それが免疫寛容の発達に影響するかもしれません。今得られている証拠は、1型糖尿病の発生について衛生仮説を支えるには足りません。したがって、子どもが生まれた順番によって、余計に心配する理由はありません。

Question 11

生後1年間の抗生物質は、1型糖尿病のリスクを高めますか？

Accepted Answer

生後数年間に投与された抗生物質が1型糖尿病のリスクのわずかな上昇と関係するという、示唆的ではあるが決定的ではないデータがあります。リスクのわずかな上昇がみられるのは、生後2年間の広域の抗生物質の後で、しかも帝王切開で生まれた子どもだけです[11]。

この関連の原因は、抗生物質そのものではなく、抗生物質が投与された理由のようです。感染があったが抗生物質を受けなかった子どもとの比較では、リスクの上昇はみられません[12]。考えられているしくみは、腸のマイクロバイオームの乱れです[13]。

Question 12

新生児の黄疸は、1型糖尿病のリスクに影響しますか？

Accepted Answer

おそらく影響しません。新生児の黄疸は、歴史的には1型糖尿病のリスクのわずかな上昇と関係づけられてきましたが、この関連はかなり薄れました。今では、光線療法は1型糖尿病と関係していません[14]。

この関連は1973～1982年に生まれた子どもだけにみられ、近年の数十年ではみられません。おそらく、Rh不適合の予防と光線療法の実際のやり方の変化を映しています[3]。ビリルビンは、中くらいの濃度では抗酸化の性質をもち、理論的にはβ細胞を守る可能性さえあります。

Question 13

母親や子どもの血液型は、1型糖尿病のリスクを変えますか？

Accepted Answer

血液型そのものは、1型糖尿病のリスク因子ではありません。母親と子どもの血液型の不適合は、歴史的には1型糖尿病のリスクの上昇と関係づけられてきました。出生時から追跡している近年のコホートでは、この関連はもうみられません[3] [15]。

興味深いのは、（1型糖尿病のリスクとなる）HLA-DR3の型が、1型糖尿病の子どもで多くみられることです。この型は、母親との血液型の不適合がある子どもにも、より多くみられます。この共通の遺伝的ななりやすさが、直接の因果関係なしに、疫学的な関連を説明できるかもしれません。

1型糖尿病の周産期のリスク因子