過体重と1型糖尿病のリスク

はい、ただし2型糖尿病の場合より複雑です。1型糖尿病は、免疫系が膵臓のβ細胞を破壊する自己免疫疾患で、体重がこの攻撃の原因ではありません。それでも、過体重はアクセルのように働きます。自己免疫が現れる時期と、その後に病気が臨床的な形へ進む速さの両方に影響することがあります[1]。

このように、体重は二つの異なる時点でかかわります。まず、自己抗体が1つだけの、自己免疫の過程が始まったばかりの子どもです。ここでは、過体重が条件によって、2つ以上の自己抗体ができるリスクを高めることがあります。すでに自己抗体のある子どもでは、過体重が臨床的に明らかな糖尿病の発症を早めます[1]。この病気に影響するすべての要因のなかで、体重は、少なくとも理論上は変えられる数少ないものの一つです。

すでに膵島自己抗体が1つある子どもでは、BMI（体格指数）が85パーセンタイルを超えることは、複数の膵島自己抗体へ進むリスクの上昇と関連しています。年齢と性別ごとのBMIの85パーセンタイルは、子どもの過体重を定める基準値です。複数の膵島自己抗体は、膵島に対する自己免疫が確定したことを意味します。この関連は、HLA（ヒト白血球抗原）のリスク遺伝子がない場合に現れます。このデータはTrialNetのコホートから得られたもので、自己抗体が1つだけで、リスクの高いHLA遺伝子をもたない9歳以上の子どもについてのものです。こうした子どもでは、過体重によってこのリスクが7倍以上に高まりました。これは、HLAのリスク遺伝子そのものと同じくらいの大きさの影響です。

実際、こうした子どもでは、体重が遺伝と同じくらい「重み」をもちます[2]。ただし、この影響はHLAのリスク遺伝子をもたない子どもにだけ現れることを理解しておくことが大切です。HLAのリスク遺伝子があると、過体重は自己免疫が現れるリスクをさらに加えることはありません。過体重が最も大きな意味をもつのは、まさに遺伝が守ってくれているところです。リスク遺伝子がないとき、ある意味で、代謝の要因がバトンを受け継ぐのです。

その理由は、危険因子の組み合わさり方にあります。HLAのリスク遺伝子は、自己免疫の強力な「エンジン」です。それがあると、リスクがすでに高く押し上げられているため、過体重のような穏やかな要因には、意味のあるものを加える余地が残っていません。リスクが頭打ちになっているのです。

これに対して、HLAのリスク遺伝子のない子どもでは、この遺伝的な「エンジン」がなく、もともとのリスクは低くなっています。この段階では、過体重が違いを生む要因となり、膵島に対する自己免疫の確定（自己抗体1つから複数の自己抗体への進行）へと天秤を傾けることがあります。そのため、自己免疫の出現に対する体重の影響は、まさに遺伝的に守られているグループで観察されるのです。これは、遺伝と代謝の相互作用のはっきりした例です。

加速仮説は2001年にテレンス・ウィルキンが提唱したもので、1型糖尿病の発症における体重の役割を理解するための枠組みとなっています。この仮説では、同じβ細胞を同時に押して死（アポトーシスとも呼ばれる）へと追いやる三つの「アクセル」を説明しています。それは、遺伝的に決まったアポトーシスの速さ、自己免疫（β細胞への免疫の攻撃）、そして肥満と運動不足に関連したインスリン抵抗性です。

この仮説の新しさは、ふつうは2型糖尿病と結びつけて考えるインスリン抵抗性を、1型糖尿病が起こるしくみのなかに直接位置づけた点にあります。自己免疫がいったん現れると（自己抗体が2つ以上）、過体重はどんな遺伝的な背景でもβ細胞の喪失を早め、二つの型の糖尿病に共通するつながりとなります[3]。

考えられているしくみは、基本的に代謝によるものです。過体重はインスリン抵抗性、つまり組織がインスリンに反応しにくくなった状態を生みます。血糖値を正常に保つため、体にはより多くのインスリンが必要になり、β細胞は産生を増やして「残業」しなければなりません。問題は、1型糖尿病では、このβ細胞がすでに免疫系に包囲されていることです。働きすぎていると同時に攻撃も受けている細胞は、より早く力尽きます。

β細胞がより多くのインスリンを分泌しなければならないとき、表面に自分のたんぱく質の断片（抗原）をより多く示します。そのため、免疫系に見つけられやすくなります。インスリン抵抗性は、膵島に対する自己免疫のある人で、臨床的な糖尿病へのより速い進行と関連していますが、正確なしくみはまだ確かめられていません[4]。行き着く先は同じですが、過体重のある子どもは、体重が正常な子どもより速く、症状が出る前のステージを進みます。

いいえ。影響は一様ではありません。リスクのある子ども全体で見ると、体重と自己免疫の出現の関連は弱くなったり、統計的に意味がなくなったりすることもあります。自己免疫の出現を促す強いシグナルが現れるのは、特定のグループです。このグループは、リスクの高いHLA遺伝子をもたない9歳以上の子どもからなります[2]。まさに、強力な遺伝的エンジンがないために、代謝の要因が決め手になる子どもたちです。ここまでは、自己免疫の出現についての話でした。

しかし、病気が一つのステージから次のステージへ進む速さは、すべての子どもで体重の影響を受けます。BMI（体格指数）は、体重（kg）を身長（m）の2乗で割って計算し、単位はkg/m²です。自己抗体のある子どもでは、BMIが高い状態が続くと、臨床的な糖尿病（ステージ3）のリスクが約63%高くなります[1]。累積の過体重とは、BMIが年齢の正常な基準値を超えていたすべての年の超過分を合計したものです。累積の過体重が1 kg/m²増えるごとに、HLAのリスク遺伝子があるかどうかにかかわらず、リスクは約6%高くなりました[1]。体重が進行の危険因子となる基準値は、12歳未満の子どもではより低くなります。女の子では、正式に過体重とみなされる前から影響が現れることがあります。言い換えると、体重の悪い影響は、「過体重」という区分が正式に当てはまる前から始まることがあります。

まず、1型糖尿病を早く、つまりステージ1の段階で見つける必要があります。リスクのある子ども（一親等の親族に1型糖尿病の人がいる、または遺伝的なリスクが高い子ども）は、膵島自己抗体があるかどうかを調べるべきです。陽性の自己抗体が2つ以上ある子どもは、血糖値が正常かどうかを、さらに詳しく調べる必要があります。こうして、1型糖尿病を症状が現れるずっと前に見つけることができます[5]。次に、補助的な対策として健康的な体重を保ちます。理論上の利益が最も大きいのは、リスクの高いHLA遺伝子をもたない子どもです。

子どもでは、「健康的な体重」とは減量のための食事のことではありません。自己判断で子どもの食事を制限すると、成長を妨げたり、食べ物との関係に問題を生んだりすることがあります。そのため、食事の変更は、まず医師と相談しましょう。症状が出る前のステージにある1型糖尿病の子どもは、1型糖尿病の治療の経験がある施設に紹介されるべきです。ステージ2と確定した子どもでは、テプリズマブのように病気の経過を変える治療について、専門の施設で話し合うことが役立ちます。かかりつけ医や小児科医がすべてを決めるわけではありませんが、こうした選択肢への扉を開く役割を担っています[6]。