Infections virales et bactériennes dans le diabète de type 1

Un virus peut déclencher la destruction des cellules bêta pancréatiques par cinq mécanismes principaux. Le premier est le mimétisme moléculaire, qui survient lorsque les protéines virales ressemblent structurellement à certaines zones (auto-antigènes) des cellules bêta. Les cellules du système immunitaire (lymphocytes T) s'activent initialement contre le virus puis attaquent également les cellules bêta. Par exemple, une protéine (2C) du virus Coxsackie B4 ressemble fortement à certaines régions de la protéine GAD65 de la cellule bêta. Le deuxième mécanisme, la destruction directe des cellules, implique l'infection des cellules bêta, la multiplication virale à l'intérieur des cellules et leur destruction. Le troisième mécanisme, celui de la victime collatérale, implique la création d'un environnement pro-inflammatoire nocif autour des cellules bêta. Cet environnement active les lymphocytes T autoréactifs présents localement, sans réactivité croisée avec le virus. La « tempête cytokinique » (une réaction inflammatoire excessive du système immunitaire) associée à l'infection par le SARS-CoV-2 pourrait également relever de ce mécanisme [1].

Le quatrième mécanisme, l'infection persistante, implique que les virus établissent des infections chroniques dans les cellules bêta et les cellules des canaux pancréatiques. Chaque cellule contient un faible nombre de virus. La présence chronique des virus dans ces cellules provoque un stress (au niveau du réticulum endoplasmique) et la libération de petits fragments cellulaires, qui sont immunogènes. Le Coxsackievirus B peut persister dans les cellules bêta, les cellules canalaires pancréatiques, l'intestin et le thymus. Ces sites servent de réservoirs pour une réinfection majeure à tout moment. Le cinquième mécanisme, l'activation non spécifique (superantigénique), implique la liaison de fragments viraux par les lymphocytes T. Ceux-ci s'activent contre un large spectre d'ennemis potentiels, parmi lesquels (par erreur) se trouvent les cellules bêta, comme le montre la figure ci-dessous [2].

L'âge auquel l'enfant est confronté à une infection virale est crucial pour le risque de développer un diabète de type 1. Les premières années de vie représentent une fenêtre critique de maturation immunitaire. Les infections prolongées par l'entérovirus B (et non les infections courtes et isolées) dans les premières années de vie sont associées au développement de l'auto-immunité insulaire. Il s'agit de l'attaque immunitaire dirigée contre les cellules bêta du pancréas. Les infections respiratoires dans les six premiers mois de vie augmentent significativement le risque de développer ultérieurement des auto-anticorps (à l'exception d'un virus respiratoire appelé adénovirus C). Cela souligne la vulnérabilité des nourrissons [3]. Il s'agit toutefois d'une augmentation du risque, et non d'une certitude. Les infections respiratoires sont très fréquentes chez le nourrisson, et la grande majorité des enfants qui les contractent ne développent jamais de diabète de type 1.

La situation est différente après les six premiers mois de vie. Si les premières infections virales surviennent à l'âge de 6 à 12 mois, elles semblent associées à un risque plus faible de diabète de type 1. Cela suggère que l'exposition virale précoce peut aussi avoir un effet protecteur, d'entraînement immunitaire, cohérent avec l'hypothèse hygiéniste. C'est dans la petite enfance que le système immunitaire arrive à maturité. L'exposition aux infections virales durant cette période peut expliquer en partie pourquoi l'incidence du DT1 augmente actuellement le plus rapidement chez les enfants de moins de cinq ans [4].

Parmi tous les virus étudiés, les entérovirus (en particulier le Coxsackievirus B) sont le plus fortement associés au diabète de type 1. Le virus de la rubéole (lors de l'infection congénitale) a été associé au développement du diabète chez 12 à 20 % des patients atteints du syndrome de rubéole congénitale. Les programmes de vaccination actuels réduisent fortement ce risque, sans toutefois le supprimer complètement, surtout là où la couverture vaccinale est faible. Le SARS-CoV-2 est le troisième virus évoqué dans ce contexte. Chez les enfants, l'infection par le SARS-CoV-2 a été associée à un risque de diagnostic de DT1 plus élevé de 42 % [5]. L'association n'est toutefois apparue que dans les données des États-Unis, et non dans celles d'Europe [5].

Parmi les virus associés, mais avec des preuves plus limitées, le rotavirus est le plus intensément étudié ces derniers temps. Il existe ici un mimétisme moléculaire (ressemblance) entre une protéine du rotavirus et certains petits fragments des cellules bêta pancréatiques (les auto-antigènes IA-2 et GAD65). Le virus des oreillons a été historiquement associé au diabète de type 1. La vaccination ROR/MMR réduit fortement ce risque. Pour le virus d'Epstein-Barr, il n'existe pas de preuves claires d'association avec le diabète de type 1. Pour le cytomégalovirus, les preuves sont mitigées, avec des études pour et contre. Les parechovirus, le parvovirus B19 et les virus grippaux sont en cours d'évaluation, avec des résultats initiaux suggérant une association, mais très probablement faible.

Les entérovirus, en particulier le Coxsackievirus B, sont considérés comme les principaux facteurs environnementaux impliqués dans l'apparition du diabète de type 1. L'étude DiViD (Diabetes Virus Detection) a été la première à prélever du tissu pancréatique chez des patients vivants atteints de DT1 nouvellement diagnostiqué. Elle a détecté des entérovirus vivants dans le pancréas des six patients étudiés, contre seulement 2 donneurs d'organes non diabétiques sur 9 [6]. L'étude TEDDY est la plus grande étude prospective de cohorte suivie depuis la naissance. Cette étude a analysé les virus présents dans les selles (le virome fécal). Elle a mis en évidence une association entre les infections prolongées par l'entérovirus B (et non les infections courtes ou isolées) et le développement de l'auto-immunité insulaire [3].

Le traitement antiviral pendant six mois chez les enfants atteints de diabète de type 1 nouvellement découvert réduit à moins de la moitié le taux de déclin du peptide C. Ce peptide est un témoin de l'insuline produite par l'organisme. Ce déclin a été de 11 % dans le groupe traité, contre 24 % dans le groupe placebo [7]. D'autres études de cohorte prospectives, menées depuis la naissance, ont consolidé ces preuves : DIPP (Finlande), DAISY (Colorado, États-Unis), MIDIA (Norvège) et BABYDIET (Allemagne). Les enfants qui développent ultérieurement une auto-immunité insulaire présentent une activation immunitaire antivirale déficitaire lors de l'infection par les entérovirus. Cela suggère que la susceptibilité génétique au DT1 inclut également une vulnérabilité immunologique aux entérovirus (le système immunitaire ne les attaque pas efficacement) [4].

Il existe des indices, venus de trois directions. Le lien entre le rotavirus et le diabète de type 1 repose sur trois types de données : le mimétisme moléculaire, les modèles animaux et les données épidémiologiques post-vaccination. Un petit fragment de protéine du rotavirus présente une identité de 56 % et une similarité de 100 % avec une zone importante de l'auto-antigène insulaire IA-2. Un autre fragment présente une identité de 75 % avec une portion de GAD65. Les deux zones à risque du rotavirus se lient à la molécule HLA-DR4 (une variante héritée du système immunitaire), qui confère une susceptibilité au diabète de type 1.

Chez les enfants à haut risque génétique de DT1, l'apparition ou l'augmentation des anticorps anti-IA-2 a coïncidé avec une infection à rotavirus dans 86 % des cas. Pour les anticorps anti-insuline, la proportion était de 62 % et pour les anticorps anti-GAD de 50 % [8]. La vaccination anti-rotavirus semble protéger contre le DT1. Après son introduction, l'incidence du DT1 a diminué dans 7 pays sur 8. Chez les enfants vaccinés, le risque est inférieur de 13 % à celui des enfants non vaccinés [9].

Pendant la pandémie de COVID-19, les cas d'hyperglycémie, d'acidocétose diabétique et de diabète nouvellement diagnostiqué ont augmenté. Cela suggère que le virus SARS-CoV-2 peut être un facteur déclencheur du diabète de type 1. Des études de laboratoire ont démontré que le SARS-CoV-2 peut infecter directement les cellules bêta pancréatiques (le pancréas endocrine). Il peut aussi infecter les cellules responsables de la sécrétion des enzymes digestives (le pancréas exocrine). L'infection virale réduit la capacité de sécrétion de l'insuline et induit la mort programmée de certaines cellules bêta (apoptose). L'incidence du DT1 a été plus élevée de 14 % la première année de pandémie et de 27 % la deuxième année [10]. Globalement, l'acidocétose diabétique au moment du diagnostic a augmenté de 26 % [10]. Chez les enfants de moins de 12 ans, le risque de DT1 après une infection par le SARS-CoV-2 était plus élevé de 67 %, mais pas chez les adolescents [5].

Les facteurs indirects de la pandémie (accès réduit aux services médicaux, retards diagnostiques, isolement social) ont tout de même peut-être été plus importants que l'infection virale directe. Les données sur l'auto-immunité présymptomatique (stades 1 et 2) sont contradictoires. Chez les enfants et les adolescents testés dans la population générale, l'infection n'a pas été associée à davantage d'auto-anticorps [11]. Chez les nourrissons à risque génétique élevé, les auto-anticorps sont toutefois apparus plus souvent après l'infection [12].

Le registre CoviDIAB est un registre international de patients atteints de diabète nouvellement apparu associé à la COVID-19. Il a été fondé par un groupe de 17 experts internationaux en diabète et annoncé dans le New England Journal of Medicine en juin 2020. Le registre a été créé pour étudier la relation bidirectionnelle observée entre la COVID-19 et le diabète. D'une part, le diabète augmente la gravité de la COVID-19. Au début de la pandémie, 20 à 30 % des décès par COVID-19 sont survenus chez des personnes atteintes de diabète. D'autre part, de nombreux cas de diabète nouvellement diagnostiqué ont été rapportés chez des patients atteints de COVID-19 [13].

Le registre CoviDIAB, destiné aux chercheurs, collecte des données cliniques détaillées sur des patients présentant une hyperglycémie confirmée et une infection par le SARS-CoV-2 documentée. Ces patients n'ont pas d'antécédents de diabète et présentaient auparavant des valeurs normales de l'hémoglobine glyquée (HbA1c). Les objectifs principaux sont d'établir l'ampleur et le phénotype du diabète nouvellement apparu associé à la COVID-19. Le registre étudie aussi les caractéristiques épidémiologiques et la pathogenèse, et cherche des indices sur la prise en charge adéquate de ces patients. Une question fondamentale à laquelle le registre tente de répondre est de savoir si le diabète post-COVID représente un DT1 classique, un DT2 ou peut-être une forme nouvelle de diabète.

Trois stratégies de vaccination sont pertinentes du point de vue de la prévention du DT1 : la vaccination anti-rotavirus, la vaccination anti-rubéole et le développement d'un vaccin anti-entérovirus. La vaccination anti-rotavirus est celle pour laquelle les études montrant une baisse de l'incidence du DT1 après son introduction sont les plus solides [9]. La vaccination anti-rubéole (composante du vaccin ROR/MMR) a rendu rare le syndrome de rubéole congénitale dans les pays développés et, avec lui, le diabète associé à la rubéole congénitale.

L'approche la plus innovante est le développement actuel d'un vaccin multivalent, inactivé, ciblant les virus Coxsackie B 1–5. La justification scientifique repose sur les preuves que les infections par ces virus sont des facteurs environnementaux impliqués dans l'apparition du DT1. Le vaccin est spécialement conçu pour prévenir les infections aiguës et peut-être ainsi la destruction auto-immune des cellules bêta [14].

Bien que les preuves soient moins directes que pour les virus, les altérations du microbiome intestinal et certaines infections bactériennes peuvent contribuer elles aussi à l'apparition du DT1. Il existe des biomarqueurs microbiens intestinaux chez les nourrissons d'un an associés à l'apparition future du DT1 [15]. Il est possible que la modification de la flore intestinale facilite le passage de certaines toxines du gros intestin vers le sang. Les effets sur les mécanismes liés à l'apparition du DT1 sont encore inconnus.

Un agent bactérien étudié plus attentivement est Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), significativement associé au DT1. Il semble qu'il existe une association très forte entre la présence d'anticorps anti-MAP et le DT1, mais sans aucune association avec le diabète de type 2 [16]. La Sardaigne a l'une des plus fortes incidences de DT1 au monde (environ 74 nouveaux cas pour 100000 enfants par an), aux côtés de la Finlande [17]. Elle présente aussi une incidence particulièrement élevée d'infection par MAP.

La relation entre les infections répétées de la petite enfance et le risque de DT1 est complexe. L'hypothèse hygiéniste suggère que la réduction de l'exposition aux infections dans la petite enfance (urbanisation, hygiène excessive, antibiotiques) prive le système immunitaire de l'entraînement nécessaire. Il ne distingue plus aussi bien les agressions extérieures de ce qui appartient à son propre organisme. Le risque de maladies auto-immunes augmente ainsi. Cette hypothèse est soutenue par l'incidence plus élevée du DT1 dans les pays à niveau d'hygiène plus élevé (par ex. Finlande, Suède). Selon cette même hypothèse, l'incidence est plus faible là où les enfants entrent plus tôt en contact avec les microbes de l'environnement, par exemple en Russie et en Roumanie. L'hypothèse de l'accélérateur se concentre sur la résistance à l'insuline et le stress métabolique comme facteurs accélérant la perte des cellules bêta. Cette perte peut être déclenchée par n'importe quel autre mécanisme, connu ou non.

Les infections répétées peuvent contribuer par la production de diverses substances issues notamment de la lutte du système immunitaire contre l'infection, qui augmentent la résistance à l'insuline [18]. L'hypothèse du « terrain fertile » propose que l'inflammation induite par l'infection virale prépare le terrain dans le pancréas. Se créent ainsi, pour une période limitée, les conditions favorables à la génération de lymphocytes T autoréactifs. L'effet des infections dépend du type, de la quantité, du moment et de la durée de celles-ci, ainsi que du terrain génétique de l'enfant. Les infections prolongées par l'entérovirus B sont néfastes, tandis que l'exposition précoce aux adénovirus peut être protectrice [4].