Infeksi virus dan bakteri pada diabetes tipe 1

Sebuah virus dapat mencetuskan kerusakan sel beta pankreas lewat lima mekanisme utama. Yang pertama adalah kemiripan molekul, yang muncul ketika protein virus menyerupai susunan bagian tertentu (autoantigen) sel beta. Sel sistem imun (limfosit T) mula-mula menjadi aktif terhadap virusnya lalu kemudian menyerang sel beta juga. Sebagai contoh, sebuah protein khusus (2C) dari virus Coxsackie B4 sangat menyerupai bagian GAD65 di dalam sel beta. Mekanisme kedua, kerusakan sel secara langsung, mengandaikan sel beta terinfeksi, virus memperbanyak diri di dalam sel, lalu sel itu hancur. Mekanisme ketiga, korban sampingan, mengandaikan terciptanya lingkungan peradangan yang merugikan di sekitar sel beta. Lingkungan itu mengaktifkan limfosit T yang bereaksi terhadap tubuh sendiri di kawasan tersebut, tanpa adanya reaksi silang dengan virusnya. "Badai sitokin" — reaksi peradangan sistem imun yang berlebihan — yang menyertai infeksi SARS-CoV-2 mungkin juga termasuk dalam mekanisme ini [1].

Mekanisme keempat, infeksi yang menetap, mengandaikan virus menimbulkan infeksi menahun di dalam sel beta dan di dalam sel saluran pankreas. Di setiap sel terdapat sedikit virus. Kehadiran virus yang menahun di dalam sel-sel itu menimbulkan tekanan pada sel (pada tingkat retikulum endoplasma) dan pelepasan potongan-potongan kecil sel, yang merangsang sistem imun. Coxsackievirus B dapat menetap di sel beta, di sel duktus pankreas, di usus, dan di timus. Tempat-tempat itu berfungsi sebagai gudang untuk infeksi ulang yang besar kapan saja di kemudian hari. Mekanisme kelima, pengaktifan tanpa pandang bulu (superantigenik), melibatkan pengikatan potongan virus oleh limfosit T. Limfosit itu menjadi aktif terhadap rentang musuh yang luas, dan di antaranya — secara keliru — terdapat pula sel beta, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [2].

Usia ketika seorang anak menghadapi infeksi virus sangat menentukan risikonya mengalami diabetes tipe 1. Tahun-tahun pertama kehidupan merupakan jendela yang genting bagi pematangan sistem imun. Infeksi Enterovirus B yang berkepanjangan — bukan yang singkat dan berdiri sendiri — pada tahun-tahun pertama kehidupan berkaitan dengan munculnya autoimunitas pulau pankreas, yaitu serangan imun terhadap sel beta di dalam pankreas. Infeksi saluran napas dalam enam bulan pertama kehidupan menaikkan secara bermakna risiko munculnya autoantibodi di kemudian hari. Pengecualiannya adalah satu virus saluran napas yang disebut adenovirus C, sehingga menegaskan kerentanan bayi [3]. Namun, yang dibicarakan adalah kenaikan risiko, bukan kepastian. Infeksi saluran napas sangat sering terjadi pada bayi, dan sebagian besar anak yang mengalaminya tidak pernah mengalami diabetes tipe 1.

Keadaannya berbeda setelah enam bulan pertama kehidupan berlalu. Kalau infeksi virus yang pertama muncul pada usia 6–12 bulan, tampaknya infeksi itu berkaitan dengan risiko diabetes tipe 1 yang lebih kecil. Hal ini memberi kesan bahwa paparan virus yang dini dapat pula berdampak melindungi, sebagai latihan bagi sistem imun, sejalan dengan hipotesis kebersihan. Pada masa kanak-kanak yang dini berlangsung pematangan sistem imun. Paparan pada infeksi virus dalam masa itu dapat ikut menjelaskan satu pengamatan: insidens diabetes tipe 1 saat ini meningkat paling cepat pada anak di bawah lima tahun [4].

Dari semua virus yang diteliti, enterovirus — terutama Coxsackievirus B — paling kuat berkaitan dengan diabetes tipe 1. Virus rubela, pada infeksi bawaan, dikaitkan dengan munculnya diabetes pada 12–20% pasien dengan sindrom rubela kongenital. Program vaksinasi saat ini sangat menurunkan risiko itu, tetapi tidak menghapusnya sepenuhnya, terutama di tempat cakupan vaksinasinya rendah. SARS-CoV-2 adalah virus ketiga yang dibahas dalam hal ini. Pada anak, infeksi SARS-CoV-2 berkaitan dengan risiko diagnosis diabetes tipe 1 yang 42% lebih besar [5]. Namun, kaitan ini hanya muncul pada data dari Amerika Serikat, tidak pada data dari Eropa [5].

Di antara virus yang berkaitan tetapi dengan bukti yang lebih terbatas, rotavirus paling banyak diteliti belakangan ini. Di sini ada mimikri molekuler, yaitu kemiripan antara sebuah protein rotavirus dan beberapa potongan kecil dari sel beta pankreas (autoantigen IA-2 dan GAD65). Virus gondongan secara historis dikaitkan dengan diabetes tipe 1. Vaksinasi MMR sangat menurunkan risiko itu. Virus Epstein-Barr tidak menunjukkan bukti kaitan yang jelas dengan diabetes tipe 1, sedangkan sitomegalovirus mempunyai bukti yang bercampur, dengan penelitian yang mendukung dan yang menentang. Parekovirus, parvovirus B19, dan virus influenza masih dalam penilaian, dengan hasil awal yang memberi kesan adanya kaitan, tetapi besar kemungkinan kaitan yang lemah.

Enterovirus, terutama Coxsackievirus B, dianggap sebagai faktor lingkungan utama yang terlibat dalam munculnya diabetes tipe 1. Penelitian DiViD (Diabetes Virus Detection) adalah yang pertama mengumpulkan jaringan pankreas dari pasien yang masih hidup dengan diabetes tipe 1 yang baru didiagnosis. Penelitian itu menemukan enterovirus hidup di dalam pankreas keenam pasien yang diteliti, dibandingkan dengan hanya 2 dari 9 donor organ tanpa diabetes [6]. Penelitian TEDDY adalah penelitian kohort prospektif terbesar yang mengikuti peserta sejak lahir. Penelitian itu menganalisis virus di dalam tinja (virom tinja). Ditemukanlah kaitan antara infeksi Enterovirus B yang berkepanjangan — bukan yang singkat atau berdiri sendiri — dan munculnya autoimunitas pulau pankreas [3].

Pengobatan antivirus selama enam bulan pada anak dengan diabetes tipe 1 yang baru ditemukan menurunkan laju kemunduran peptida C sampai kurang dari separuhnya. Peptida ini adalah penanda insulin yang dibuat oleh tubuh. Kemundurannya sebesar 11% pada kelompok yang diobati, dibandingkan 24% pada kelompok plasebo [7]. Penelitian kohort prospektif lain yang mengikuti peserta sejak lahir dan memperkuat bukti tersebut meliputi DIPP (Finlandia), DAISY (Colorado, Amerika Serikat), MIDIA (Norwegia), dan BABYDIET (Jerman). Anak yang kemudian mengalami autoimunitas pulau pankreas mempunyai pengaktifan imun antivirus yang kurang memadai saat terinfeksi enterovirus. Hal ini memberi kesan bahwa kerentanan genetik terhadap diabetes tipe 1 mencakup pula kerentanan imunologi terhadap enterovirus, yaitu sistem imun tidak menyerangnya secara efektif [4].

Ada petunjuk, dari tiga arah. Bukti yang menghubungkan rotavirus dengan diabetes tipe 1 bertumpu pada tiga jenis bukti: mimikri molekuler, model hewan, dan data epidemiologi setelah vaksinasi. Sebuah potongan kecil protein rotavirus menunjukkan keidentikan 56% dan kemiripan 100% dengan sebuah kawasan penting dari autoantigen pulau pankreas IA-2. Ada satu lagi, dengan keidentikan 75% dengan sebagian GAD65. Kedua kawasan berisiko dari rotavirus itu mengikat molekul HLA-DR4, yaitu varian sistem imun yang diwariskan, yang memberi kerentanan terhadap diabetes tipe 1.

Pada anak dengan risiko genetik yang besar untuk diabetes tipe 1, munculnya atau naiknya antibodi anti-IA-2 bertepatan dengan infeksi rotavirus pada 86% kasus. Untuk antibodi antiinsulin angkanya 62%, dan untuk antibodi anti-GAD 50% [8]. Vaksinasi antirotavirus tampaknya melindungi dari diabetes tipe 1. Setelah vaksin ini diperkenalkan, insidens turun di 7 dari 8 negara. Pada anak yang divaksinasi, risikonya 13% lebih rendah dibandingkan anak yang tidak divaksinasi [9].

Selama pandemi COVID-19, kasus hiperglikemia, ketoasidosis diabetik, dan diabetes yang baru didiagnosis meningkat. Hal itu memberi kesan bahwa virus SARS-CoV-2 dapat menjadi faktor pencetus diabetes tipe 1. Penelitian laboratorium menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 dapat menginfeksi secara langsung baik sel beta pankreas (pankreas endokrin) maupun sel yang bertanggung jawab atas pengeluaran enzim pencernaan (pankreas eksokrin). Infeksi virus itu menurunkan kemampuan mengeluarkan insulin dan menimbulkan kematian sebagian sel beta lewat keputusan sel itu sendiri, demi melindungi sel yang lain (apoptosis). Insidens diabetes tipe 1 tercatat 14% lebih tinggi pada tahun pertama pandemi dan 27% lebih tinggi pada tahun kedua [10]. Secara keseluruhan, ketoasidosis diabetik pada saat awitan naik 26% [10]. Pada anak di bawah 12 tahun, risiko diabetes tipe 1 setelah infeksi SARS-CoV-2 adalah 67% lebih besar, sedangkan pada remaja risikonya tidak naik [5].

Namun, faktor tidak langsung dari pandemi — berkurangnya akses pada layanan kesehatan, terlambatnya diagnosis, pengucilan sosial — mungkin lebih berperan daripada infeksi virus secara langsung. Data tentang autoimunitas prasimtomatik (stadium 1 dan 2) saling bertentangan. Pada anak dan remaja yang diperiksa di populasi umum, infeksi tidak berkaitan dengan lebih banyak autoantibodi [11]. Namun, pada bayi dengan risiko genetik tinggi, autoantibodi lebih sering muncul setelah infeksi [12].

Daftar CoviDIAB adalah daftar internasional pasien dengan diabetes yang baru muncul dan berkaitan dengan infeksi COVID-19. Daftar itu didirikan oleh kelompok yang terdiri atas 17 ahli diabetes internasional dan diumumkan di New England Journal of Medicine pada bulan Juni 2020. Daftar itu dibuat untuk menyelidiki hubungan dua arah yang teramati antara COVID-19 dan diabetes. Di satu sisi, diabetes memperberat COVID-19. Pada awal pandemi, 20–30% kematian akibat COVID-19 terjadi pada orang yang juga mengidap diabetes. Di sisi lain, pada pasien COVID-19 dilaporkan banyak kasus diabetes yang baru didiagnosis [13].

Daftar CoviDIAB, yang ditujukan bagi peneliti, mengumpulkan data klinis yang rinci tentang pasien dengan hiperglikemia yang dipastikan. Pasien itu juga memiliki infeksi COVID-19 yang terdokumentasi, tanpa riwayat diabetes, dan dengan nilai hemoglobin terglikasi (HbA1c) sebelumnya yang normal. Tujuan utamanya adalah menetapkan luas dan gambaran diabetes yang baru muncul berkaitan dengan COVID-19, menyelidiki ciri epidemiologinya, memahami patogenesisnya, dan memperoleh petunjuk mengenai penanganan yang tepat bagi pasien tersebut. Salah satu pertanyaan mendasar yang hendak dijawab daftar itu adalah apakah diabetes pasca-COVID merupakan diabetes tipe 1 klasik, diabetes tipe 2, atau mungkin bentuk diabetes yang baru.

Ada tiga strategi vaksinasi yang penting dari sudut pandang pencegahan diabetes tipe 1: vaksinasi antirotavirus, vaksinasi antirubela, dan pengembangan vaksin antienterovirus. Vaksinasi antirotavirus mempunyai penelitian yang paling baik mengenai turunnya insidens diabetes tipe 1 setelah vaksinasi ini diperkenalkan [9]. Vaksinasi antirubela (komponen di dalam vaksin MMR) telah menekan sindrom rubela kongenital menjadi kasus yang jarang di negara maju, dan bersamanya juga diabetes yang berkaitan dengan rubela kongenital.

Pendekatan yang paling baru adalah pengembangan vaksin multivalen yang dimatikan, yang menyasar virus Coxsackie B 1–5, yang sedang berjalan saat ini. Alasan ilmiahnya bertumpu pada bukti bahwa infeksi virus-virus itu merupakan faktor lingkungan yang terlibat dalam munculnya diabetes tipe 1. Vaksin ini dirancang khusus untuk mencegah infeksi akut dan dengan begitu mungkin juga mencegah kerusakan autoimun sel beta [14].

Meskipun buktinya kurang langsung dibandingkan bukti untuk virus, perubahan mikrobiom usus dan infeksi bakteri tertentu dapat ikut menimbulkan diabetes tipe 1. Ada penanda hayati mikroba usus pada bayi berusia satu tahun yang berkaitan dengan munculnya diabetes tipe 1 di kemudian hari [15]. Mungkin perubahan flora usus itu memudahkan perpindahan sebagian racun dari usus besar ke dalam darah. Dampaknya pada mekanisme yang berkaitan dengan munculnya diabetes tipe 1 masih belum diketahui.

Satu agen bakteri yang diteliti lebih saksama adalah Mycobacterium avium subspesies paratuberculosis (MAP), yang berkaitan secara bermakna dengan diabetes tipe 1. Tampaknya ada kaitan yang sangat kuat antara kehadiran antibodi anti-MAP dan diabetes tipe 1, tetapi tanpa kaitan apa pun dengan diabetes tipe 2 [16]. Sardinia mempunyai salah satu insidens diabetes tipe 1 tertinggi di dunia, yaitu kira-kira 74 kasus baru per 100000 anak per tahun, bersama Finlandia [17]. Pulau itu juga menunjukkan insidens infeksi MAP yang luar biasa tinggi.

Hubungan antara infeksi berulang pada masa kanak-kanak yang dini dan risiko diabetes tipe 1 bersifat rumit. Hipotesis kebersihan memberi kesan bahwa berkurangnya paparan pada infeksi di masa kanak-kanak yang dini — urbanisasi, kebersihan yang berlebihan, antibiotik — merampas latihan yang dibutuhkan sistem imun. Sistem imun lalu tidak lagi membedakan dengan sama baiknya antara serangan dari luar dan apa yang merupakan bagian dari tubuhnya sendiri. Dengan begitu risiko penyakit autoimun naik. Hipotesis ini didukung oleh insidens diabetes tipe 1 yang lebih tinggi di negara dengan tingkat kebersihan yang lebih tinggi, misalnya Finlandia dan Swedia. Menurut hipotesis yang sama, insidensnya lebih rendah di tempat anak bersentuhan lebih awal dengan mikroba dari lingkungannya, misalnya di Rusia dan di Rumania. Hipotesis akselerator memusatkan perhatian pada resistensi insulin dan tekanan metabolik sebagai faktor yang mempercepat hilangnya sel beta, yang dimulai lewat mekanisme lain apa pun, entah yang sudah dikenal atau belum.

Infeksi berulang dapat ikut berperan lewat terbentuknya berbagai zat, termasuk zat yang dihasilkan dari pertempuran dengan sistem imun, yang menaikkan resistensi insulin [18]. Hipotesis lahan subur mengusulkan bahwa peradangan yang ditimbulkan oleh infeksi virus menyuburkan lingkungan pankreas. Dengan begitu tercipta, untuk kurun waktu yang terbatas, keadaan yang mendukung terbentuknya limfosit T yang bereaksi terhadap tubuh sendiri. Dampak infeksi bergantung pada jenis, jumlah, saat, dan lamanya infeksi itu, serta pada latar genetik anaknya. Infeksi Enterovirus B yang berkepanjangan bersifat merugikan, sedangkan paparan dini pada adenovirus dapat bersifat melindungi [4].