遺伝と1型糖尿病のリスク

6番染色体にあるHLA（ヒト白血球抗原）遺伝子は、免疫系が自分の細胞とよその細胞を見分けるために欠かせない部品の設計図です。1型糖尿病では、特定のHLAの型によって、免疫系が膵臓のβ細胞を誤ってよその構造と認識する可能性が高まります。こうして自己免疫による攻撃が始まり、β細胞が少しずつ破壊されていきます[1]。

HLA領域は、1型糖尿病の遺伝的リスク全体の約半分を占めています。最もなりやすい型は、HLAのDR3-DQ2とDR4-DQ8です。両方の型を同時にもつ場合（DR3/DR4ヘテロ接合）、リスクはすべてのHLAの組み合わせのなかで最も高くなります（一般の人の15倍を超える）。1型糖尿病の人の約90～95%がHLA-DR3とHLA-DR4のどちらかまたは両方をもっていますが、一般の人では約40%です[1] [2]。

はい。すべてのHLAの型がリスクを高めるわけではありません。防御的なHLAの型（アレル）をもっていると、ほかの危険因子があっても、1型糖尿病になる確率はかなり低くなります。つまり、HLAのしくみは、自己免疫のリスクのアクセルとしてもブレーキとしても働きます[1]。

最も重要な防御的な型（アレル）には、DRB1*1501とDQB1*0602（DQ6）があります。DQB1*0602の型は一般の人の約20%にみられますが、1型糖尿病の患者さんでは1%未満です。人は誰でも、2本ある6番染色体のそれぞれに一つずつ、二つのHLAの型をもっています。リスクの高い型を（もう一方の6番染色体に）もっていても、DQB1*0602があるとその影響は大きく弱まりますが、完全にはなくなりません。1型糖尿病になるリスクは、かなり低いままです[3]。

下の図のように、自分が1型糖尿病の場合、きょうだいが一生のうちに発症するリスクは約6～10%です。一般の人の生涯リスクは約0.4%です。このリスクは、きょうだいとのHLAの一致の程度によって変わります。きょうだいとHLAが完全に一致していれば、リスクは約15～25%に上がります。二つのHLAハプロタイプのうち一つだけが共通なら、リスクは約5～7%です。共通のHLAの型がなければ、リスクは約1%かそれ以下に下がります[4]。

二卵性双生児（二つの受精卵から生まれた双子）での1型糖尿病の一致率は、双子でないきょうだいと同じくらいです。これらの数字は、病気のある人の一親等の親族を、自己抗体のスクリーニングの取り組みで経過観察することの大切さを示しています[4]。

子どものリスクは、どちらの親が病気か、そして具体的なHLAの遺伝子型によって決まります。父親が1型糖尿病の場合、子どものリスクは約6～9%です。母親が1型糖尿病の場合、リスクはそれより低く、約2～4%です。この違いの理由は完全にはわかっていませんが、妊娠中の母親の免疫寛容のしくみがかかわっている可能性があります[5]。

両親とも1型糖尿病の場合、子どものリスクは約25%に上がり、一卵性双生児（同じ遺伝情報をもつ双子）で見られる一致率に近づきます。こうした伝わり方から、1型糖尿病が単純な（メンデル型の）様式で遺伝するのではないことがわかります。この病気は複雑な（多遺伝子性の）モデルに従い、多くの遺伝と環境の要因が、最終的に発症するかどうかを決めます[5] [6]。

1型糖尿病になる人の約90%には、同じ病気のある親族が知られていません。これにはいくつかの大切な理由があります。まず、1型糖尿病は、同じ人のなかで複数のリスク遺伝子がそろう必要がある病気です（多遺伝子性）。これらの遺伝子の一つひとつは、決して発症しないものの、それを次の世代に伝える家族のなかで、気づかれないまま受け継がれることがあります[4]。

次に、リスク遺伝子は一般の人にもよくみられ、約40%がHLA-DR3かDR4をもっています。しかし、自己免疫と臨床的な病気に進むのは、それをもつ人のごく一部だけです。さらに、遺伝的になりやすい人で自己免疫の過程が始まるには、環境の引き金（ウイルス感染、食事の要因、腸内細菌叢の変化）が欠かせません。リスク遺伝子をもつ人の大部分は、なりやすさが決まる大切な時期に、引き金の適切な組み合わせにさらされることがありません[7]。

1型糖尿病の遺伝的リスクスコア（T1D-GRS）は、複数の遺伝的な型（HLAとHLA以外）の影響を一つの数字にまとめた値です。この数字は、1型糖尿病になる全体的な遺伝的ななりやすさを表します。HLA領域の外には、1型糖尿病のリスクと関連する遺伝子座が80以上あります。遺伝的リスクの約半分はHLA領域に、残りはそれ以外（HLA以外）にあります[8]。

T1D-GRSを集団のスクリーニングに使えば、1型糖尿病になる人の3分の2以上を見つけられる可能性があります。この方法なら、遺伝的なリスクが最も高い人に絞って自己抗体を調べられ、費用対効果が高まります。T1D-GRSは、糖尿病の種類の分類や、場合によっては予後の評価にも使える可能性があります[8]。

はい。1型糖尿病のリスクの新生児遺伝子スクリーニングは、すでに世界のいくつかの研究や集団向けの取り組みで使われています。この方法では、HLAとHLA以外の型にもとづく遺伝的リスクスコアを使って、遺伝的なリスクが最も高い新生児を見つけます。その赤ちゃんたちは、その後、定期的な自己抗体の検査で経過を観察されます[9]。

いくつかの国で、スクリーニングの取り組みが行われています。新生児の遺伝子スクリーニングにはGPPAD（gppad.org）があります。自己抗体によるスクリーニングには、Fr1da、type1screen.org、TrialNet（trialnet.org）、ASK Health（askhealth.org）、CASCADE Kids（cascadekids.org）があります[10]。

HLA領域が遺伝的リスクの約50%を占める一方、残りはゲノム全体に散らばる多くのHLA以外の遺伝子座から来ており、一つひとつの影響は小さなものです。HLA以外の80を超える遺伝子座が、ゲノムワイド関連解析（GWAS）で確かめられています。インスリン遺伝子（11番染色体）の型は、免疫系がインスリンへの寛容を学ぶ時期に、胸腺でのインスリンの発現に影響します。これは、HLAに次いで2番目に重要な遺伝子座です[11]。

遺伝的リスクにかかわるほかの重要なHLA以外の遺伝子座には、次のものがあります。

• PTPN22：T細胞の活性化を調節するチロシンホスファターゼの設計図、
• CTLA4：T細胞の活性化を抑える抑制性の受容体の設計図、
• IL2RA：制御性T細胞の働きに欠かせない受容体、
• IFIH1：ウイルスを感知するセンサーの設計図で、リスクの型ではその働きが強くなる。

HLA以外のリスクの型の多くは、できるたんぱく質の構造よりも、それぞれの遺伝子の発現に影響する領域にあります[7]。

一卵性双生児のきょうだいが1型糖尿病の場合、自分が一生のうちに発症するリスクは約30～70%です。この幅は、経過観察の期間と、環境要因との相互作用によって変わります[12]。

一致率が100%でないことは、遺伝だけでは1型糖尿病が起こらないことを意味します。もしこの病気が純粋に遺伝によるものなら、一卵性双生児は常に二人とも発症するはずです。残りの不一致は、環境要因とエピジェネティックな変化によるものとされています[12]。

民族の違いは、主にリスクの高いHLAの型と防御的なHLAの型の頻度が集団によって違うことを通じて、1型糖尿病のリスクに大きく影響します。1型糖尿病は北ヨーロッパ系の集団で最も多く、東アジアやサハラ以南のアフリカの集団で最も少なくなっています[13]。

こうした違いは、ヨーロッパの集団でより多い、リスクの高いHLAの型の頻度に対応しています。しかし、1型糖尿病は世界のすべての民族でみられます。その発症率は、アジアやアフリカの一部のように、これまで発症率が低かった地域も含めて、世界的に上がっています[13]。

1型糖尿病の親族がいる場合、1型糖尿病の遺伝的リスクスコアによる遺伝子検査は、自己抗体の検査を補うことはできますが、その代わりにはなりません。スコアによって、自分のリスクがどれくらい高いか、より注意深い経過観察が必要かどうかを、より正確に知ることができます。

一親等の親族に1型糖尿病の人がいる場合、TrialNet（trialnet.org）などの取り組みが、無料の自己抗体のスクリーニングと経過観察を行っています。予防の臨床試験に参加できる可能性もあります[9]。症状が出る前の1型糖尿病を見つけるための自己抗体によるスクリーニングは、1型糖尿病の家族歴がある人や、遺伝的なリスクが高い人で行うべきです。そのため、親族にとっての最初の一歩は、遺伝子検査ではなく、自己抗体の検査です[14]。

1型糖尿病の遺伝的リスクは、ほかの自己免疫疾患の遺伝的リスクと一部重なっています。1型糖尿病の人の最大3分の1が、すでにほかの自己免疫疾患を少なくとも一つもっているか、一生のうちにそれを発症します。1型糖尿病に合併する最も多い自己免疫疾患は、橋本病、バセドウ病、セリアック病、アジソン病、尋常性白斑、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、悪性貧血です[15]。この重なりは、HLA-DR3とHLA-DR4が複数の自己免疫疾患を起こしやすくするために生じます。

1型糖尿病の人の約90～95%と、セリアック病の人のほぼ99%が、HLA-DQ2とHLA-DQ8のどちらかまたは両方をもっています。HLA以外の遺伝子PTPN22は、1型糖尿病、関節リウマチ、ループス、自己免疫性甲状腺疾患の危険因子です。CTLA4の型は、1型糖尿病だけでなく、バセドウ病と自己免疫性甲状腺炎のリスクも高めます。単一遺伝子による多腺性自己免疫症候群（AIRE遺伝子の変異、IPEX症候群）でも、複数の自己免疫の症状の一つとして1型糖尿病がみられることがあります[16]。

はい。リスク遺伝子をもつ人の大部分は、1型糖尿病になりません。一般の人の約30～40%が、リスクの高いHLAの型（DR3かDR4）を少なくとも一つもっていますが、一生のうちに1型糖尿病になるのは約0.4%だけです。最もリスクの高いHLAの組み合わせ（DR3/DR4ヘテロ接合）でも、家族歴がなければ、生涯の絶対リスクは約5～7%です[4]。

つまり、遺伝的ななりやすさは必要ですが、それだけでは十分ではありません。1型糖尿病には、遺伝的素因、環境の引き金、自己免疫の活性化（膵島自己抗体の出現で示される）の組み合わせが必要で、それらが特定の順番で作用します[14]。

1型糖尿病は、遺伝子と環境の相互作用によって起こります。遺伝的ななりやすさが土台をつくり、環境要因が引き金として働きます。これらの引き金が、膵臓のβ細胞の自己免疫による破壊を始めたり、早めたりします[17]。

かかわっている可能性のある主な環境要因は、ウイルス感染です。遺伝的になりやすい人では、分子相同性やβ細胞への直接の損傷を通じて、自己免疫を引き起こすことがあります。HLA以外の遺伝子IFIH1（ウイルスの存在を感知するセンサーの設計図）は、ウイルスへの曝露と自己免疫の活性化を直接結ぶ遺伝的なつながりです。食事の要因も調べられてきましたが、結果はまちまちです[17]。