Virale und bakterielle Infektionen beim Typ-1-Diabetes

Ein Virus kann die Zerstörung der Betazellen über fünf Hauptmechanismen anstoßen. Der erste ist die molekulare Ähnlichkeit: Virale Eiweiße ähneln in ihrem Aufbau bestimmten Bereichen der Betazellen, den Autoantigenen. Die Zellen des Immunsystems, die T-Lymphozyten, richten sich zunächst gegen das Virus und greifen danach auch die Betazellen an. So ähnelt ein besonderes Eiweiß (2C) des Coxsackievirus B4 stark den GAD65-Bereichen der Betazelle. Der zweite Mechanismus, die direkte Zerstörung, bedeutet, dass das Virus die Betazellen befällt, sich in ihnen vermehrt und sie zerstört. Der dritte Mechanismus, der Kollateralschaden, besteht darin, dass rund um die Betazellen ein schädliches, entzündungsförderndes Umfeld entsteht. Dieses aktiviert autoreaktive T-Lymphozyten in der Umgebung, ohne dass eine Kreuzreaktion mit dem Virus vorliegt. Der „Zytokinsturm“ – eine überschießende Entzündungsreaktion des Immunsystems – bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 könnte ebenfalls hierher gehören [1].

Der vierte Mechanismus, die anhaltende Infektion, setzt voraus, dass Viren die Betazellen und die Zellen der Pankreasgänge dauerhaft besiedeln. In jeder Zelle steckt dabei nur eine kleine Zahl von Viren. Ihre dauerhafte Anwesenheit erzeugt Stress – am endoplasmatischen Retikulum – und setzt kleine Zellbruchstücke frei, die das Immunsystem reizen. Das Coxsackievirus B kann in Betazellen, in den Pankreasgängen, im Darm und im Thymus bestehen bleiben; diese dienen als Reservoir für eine spätere größere Reinfektion. Der fünfte Mechanismus, die unspezifische Aktivierung durch Superantigene, bedeutet, dass T-Lymphozyten Virusbruchstücke binden. Sie richten sich dann gegen ein breites Spektrum möglicher Feinde – zu denen irrtümlich auch die Betazellen gehören, wie die Abbildung unten zeigt [2].

Das Alter, in dem ein Kind eine Virusinfektion durchmacht, ist für das Risiko eines Typ-1-Diabetes entscheidend. Die ersten Lebensjahre sind ein kritisches Zeitfenster für die Reifung des Immunsystems. Länger anhaltende Infektionen mit Enterovirus B – nicht kurze, einzelne – gehen in den ersten Lebensjahren mit der Entwicklung einer Inselautoimmunität einher, also mit dem Angriff des Immunsystems auf die Betazellen. Atemwegsinfektionen in den ersten sechs Lebensmonaten erhöhen das Risiko, später Autoantikörper zu entwickeln, deutlich – mit Ausnahme eines Atemwegsvirus, des Adenovirus C – und unterstreichen so die Empfindlichkeit von Säuglingen [3]. Es geht dabei um eine Erhöhung des Risikos, nicht um eine Gewissheit. Atemwegsinfektionen sind bei Säuglingen sehr häufig, und die allermeisten Kinder, die sie durchmachen, entwickeln nie einen Typ-1-Diabetes.

Nach den ersten sechs Lebensmonaten sieht es anders aus. Treten die ersten Virusinfektionen im Alter von 6 bis 12 Monaten auf, scheinen sie mit einem geringeren Risiko einherzugehen. Das deutet darauf hin, dass ein früher Kontakt mit Viren auch schützend wirken kann, als Training für das Immunsystem – im Einklang mit der Hygienehypothese. In der frühen Kindheit reift das Immunsystem heran. Der Kontakt mit Virusinfektionen in dieser Zeit kann eine Beobachtung miterklären: Die Häufigkeit des Typ-1-Diabetes steigt derzeit bei Kindern unter fünf Jahren am schnellsten [4].

Von allen untersuchten Viren stehen die Enteroviren, besonders das Coxsackievirus B, am stärksten mit dem Typ-1-Diabetes in Verbindung. Das Rötelnvirus wurde bei angeborener Infektion mit der Entwicklung eines Diabetes bei 12–20 % der Menschen mit angeborenem Rötelnsyndrom in Verbindung gebracht. Die heutigen Impfprogramme verringern dieses Risiko stark, heben es aber nicht ganz auf, vor allem dort, wo die Impfquote niedrig ist. SARS-CoV-2 ist das dritte Virus, das in diesem Zusammenhang diskutiert wird. Bei Kindern ging eine SARS-CoV-2-Infektion mit einem um 42 % höheren Risiko für die Diagnose eines Typ-1-Diabetes einher [5]. Der Zusammenhang zeigte sich jedoch nur in Daten aus den Vereinigten Staaten, nicht in Daten aus Europa [5].

Unter den Viren mit begrenzteren Belegen wird das Rotavirus zuletzt am intensivsten untersucht. Hier besteht eine molekulare Ähnlichkeit zwischen einem Eiweiß des Rotavirus und kleinen Bruchstücken der Betazellen, den Autoantigenen IA-2 und GAD65. Das Mumpsvirus wurde historisch mit dem Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht; die MMR-Impfung verringert dieses Risiko deutlich. Für das Epstein-Barr-Virus gibt es keine klaren Belege für einen Zusammenhang, für das Zytomegalievirus sind die Befunde uneinheitlich, mit Studien dafür und dagegen. In Prüfung sind Parechoviren, Parvovirus B19 und Grippeviren; erste Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang hin, der aber am ehesten schwach ist.

Enteroviren, besonders das Coxsackievirus B, gelten als die wichtigsten Umweltfaktoren beim Auftreten eines Typ-1-Diabetes. Die Studie DiViD (Diabetes Virus Detection) war die erste, die Bauchspeicheldrüsengewebe von lebenden Menschen mit neu festgestelltem Typ-1-Diabetes gewann. Sie wies bei allen sechs untersuchten Personen lebende Enteroviren in der Bauchspeicheldrüse nach, gegenüber nur 2 von 9 Organspendern ohne Diabetes [6]. Die TEDDY-Studie ist die größte prospektive Kohortenstudie, die Kinder von Geburt an verfolgt. Sie untersuchte die Viren im Stuhl (das fäkale Virom) und fand einen Zusammenhang zwischen länger anhaltenden Infektionen mit Enterovirus B – nicht kurzen oder einzelnen – und der Entwicklung einer Inselautoimmunität [3].

Eine sechsmonatige antivirale Behandlung von Kindern mit neu festgestelltem Typ-1-Diabetes halbiert die Geschwindigkeit, mit der das C-Peptid abfällt – ein Maß für das körpereigene Insulin. Der Rückgang betrug 11 % in der behandelten Gruppe gegenüber 24 % in der Placebogruppe [7]. Weitere prospektive Geburtskohorten, die die Belege gefestigt haben, sind DIPP (Finnland), DAISY (Colorado, USA), MIDIA (Norwegen) und BABYDIET (Deutschland). Kinder, die später eine Inselautoimmunität entwickeln, zeigen bei einer Enterovirusinfektion eine mangelhafte antivirale Immunantwort. Das deutet darauf hin, dass die genetische Anfälligkeit für einen Typ-1-Diabetes auch eine immunologische Anfälligkeit gegenüber Enteroviren umfasst – das Immunsystem bekämpft sie nicht wirksam genug [4].

Es gibt Hinweise, aus drei Richtungen. Die Belege, die das Rotavirus mit dem Typ-1-Diabetes verbinden, stützen sich auf drei Arten von Hinweisen: die molekulare Ähnlichkeit, Tiermodelle und epidemiologische Daten nach Einführung der Impfung. Ein kleines Eiweißbruchstück des Rotavirus zeigt eine Übereinstimmung von 56 % und eine Ähnlichkeit von 100 % mit einem wichtigen Bereich des Inselautoantigens IA-2. Ein weiteres stimmt zu 75 % mit einem Abschnitt von GAD65 überein. Beide Risikobereiche des Rotavirus binden an das Molekül HLA-DR4, eine ererbte Variante des Immunsystems, die für den Typ-1-Diabetes anfällig macht.

Bei Kindern mit hohem genetischem Risiko fiel das Auftreten oder der Anstieg der Anti-IA-2-Antikörper in 86 % der Fälle mit einer Rotavirusinfektion zusammen. Bei den Insulin-Autoantikörpern waren es 62 %, bei den Anti-GAD-Antikörpern 50 % [8]. Die Rotavirus-Impfung scheint vor einem Typ-1-Diabetes zu schützen. Nach ihrer Einführung ging die Häufigkeit in 7 von 8 Ländern zurück. Geimpfte Kinder haben ein um 13 % geringeres Risiko als ungeimpfte [9].

Während der COVID-19-Pandemie nahmen Fälle mit hohem Blutzucker, mit diabetischer Ketoazidose und mit neu festgestelltem Diabetes zu. Das legt nahe, dass SARS-CoV-2 ein Auslöser eines Typ-1-Diabetes sein kann. Laborstudien zeigten, dass SARS-CoV-2 sowohl die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (den endokrinen Teil) als auch die Zellen, die Verdauungsenzyme bilden (den exokrinen Teil), direkt befallen kann. Die Virusinfektion verringert die Fähigkeit zur Insulinausschüttung und führt bei manchen Betazellen zum programmierten Zelltod (Apoptose), um die übrigen zu schützen. Die Häufigkeit des Typ-1-Diabetes lag im ersten Pandemiejahr um 14 % und im zweiten um 27 % höher [10]. Insgesamt nahm die diabetische Ketoazidose bei Beginn um 26 % zu [10]. Bei Kindern unter 12 Jahren war das Risiko für einen Typ-1-Diabetes nach einer SARS-CoV-2-Infektion um 67 % höher, bei Jugendlichen stieg es nicht [5].

Die indirekten Folgen der Pandemie – der erschwerte Zugang zur Versorgung, verzögerte Diagnosen, soziale Isolation – könnten dennoch wichtiger gewesen sein als die direkte Virusinfektion. Die Daten zur präsymptomatischen Autoimmunität (Stadien 1 und 2) sind widersprüchlich. Bei Kindern und Jugendlichen, die in der Allgemeinbevölkerung getestet wurden, ging die Infektion nicht mit mehr Autoantikörpern einher [11]. Bei Säuglingen mit hohem genetischem Risiko traten Autoantikörper nach der Infektion jedoch häufiger auf [12].

Das CoviDIAB-Register ist ein internationales Register für Menschen mit neu aufgetretenem Diabetes im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion. Es wurde von einer Gruppe von 17 internationalen Diabetesfachleuten gegründet und im Juni 2020 im New England Journal of Medicine angekündigt. Angelegt wurde es, um die beobachtete wechselseitige Beziehung zwischen COVID-19 und Diabetes zu untersuchen. Einerseits verschlimmert ein Diabetes den Verlauf von COVID-19: Zu Beginn der Pandemie betrafen 20–30 % der Todesfälle durch COVID-19 Menschen, die zugleich einen Diabetes hatten. Andererseits wurden bei Menschen mit COVID-19 viele Fälle eines neu festgestellten Diabetes gemeldet [13].

Das für die Forschung bestimmte CoviDIAB-Register sammelt ausführliche klinische Daten von Menschen mit bestätigtem hohem Blutzucker und belegter COVID-19-Infektion. Diese Menschen hatten keinen Diabetes in der Vorgeschichte und zuvor normale Werte des Langzeitblutzuckers (HbA1c). Die Hauptziele sind, das Ausmaß und die Ausprägung des mit COVID-19 verbundenen neuen Diabetes zu bestimmen. Zudem geht es darum, die epidemiologischen Merkmale und die Entstehung zu untersuchen und Hinweise auf die richtige Behandlung dieser Menschen zu gewinnen. Eine grundlegende Frage, die das Register beantworten will, ist, ob der Diabetes nach COVID-19 ein klassischer Typ-1-Diabetes, ein Typ-2-Diabetes oder womöglich eine neue Diabetesform ist.

Aus Sicht der Vorbeugung eines Typ-1-Diabetes sind drei Impfstrategien bedeutsam: die Impfung gegen Rotaviren, die Impfung gegen Röteln und die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Enteroviren. Für die Rotavirus-Impfung liegen die besten Studien zum Rückgang der Häufigkeit des Typ-1-Diabetes nach Einführung der Impfung vor [9]. Die Rötelnimpfung, als Bestandteil der MMR-Impfung, hat das angeborene Rötelnsyndrom in den entwickelten Ländern auf seltene Fälle zurückgedrängt und damit auch den damit verbundenen Diabetes.

Der innovativste Ansatz ist die derzeitige Entwicklung eines multivalenten, inaktivierten Impfstoffs gegen die Coxsackieviren B 1–5. Die wissenschaftliche Begründung stützt sich auf die Belege, dass Infektionen mit diesen Viren zu den Umweltfaktoren beim Auftreten eines Typ-1-Diabetes gehören. Der Impfstoff soll gezielt akute Infektionen und damit womöglich die autoimmune Zerstörung der Betazellen verhindern [14].

Auch wenn die Belege weniger unmittelbar sind als bei Viren, können Veränderungen des Darmmikrobioms und bestimmte bakterielle Infektionen zum Auftreten eines Typ-1-Diabetes beitragen. Bei einjährigen Säuglingen gibt es mikrobielle Marker im Darm, die mit einem späteren Typ-1-Diabetes einhergehen [15]. Möglich ist, dass eine veränderte Darmflora den Übertritt bestimmter Giftstoffe aus dem Dickdarm ins Blut erleichtert. Welche Folgen das für die Entstehung des Typ-1-Diabetes hat, ist noch unbekannt.

Ein genauer untersuchter bakterieller Erreger ist Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), der bedeutsam mit dem Typ-1-Diabetes einhergeht. Zwischen dem Nachweis von Anti-MAP-Antikörpern und dem Typ-1-Diabetes scheint ein sehr starker Zusammenhang zu bestehen, während es keinerlei Zusammenhang mit dem Typ-2-Diabetes gibt [16]. Sardinien hat eine der höchsten Häufigkeiten des Typ-1-Diabetes der Welt – etwa 74 neue Fälle je 100000 Kinder und Jahr, ähnlich wie Finnland [17]. Die Insel weist zugleich eine besonders hohe Rate an MAP-Infektionen auf.

Der Zusammenhang zwischen wiederholten Infektionen in der frühen Kindheit und dem Risiko für einen Typ-1-Diabetes ist komplex. Die Hygienehypothese besagt, dass ein geringerer Kontakt mit Infektionen in der frühen Kindheit – durch Verstädterung, übertriebene Hygiene, Antibiotika – dem Immunsystem das nötige Training entzieht. Es unterscheidet dann weniger gut zwischen Angriffen von außen und dem eigenen Körper, und das Risiko für Autoimmunerkrankungen steigt. Gestützt wird diese Annahme durch die höhere Häufigkeit des Typ-1-Diabetes in Ländern mit hohem Hygienestandard, etwa Finnland und Schweden. Nach derselben Annahme ist die Häufigkeit dort geringer, wo Kinder früher mit Mikroben aus der Umwelt in Kontakt kommen, zum Beispiel in Russland und in Rumänien. Die Akzelerator-Hypothese rückt die Insulinresistenz und die Stoffwechselbelastung als Faktoren in den Mittelpunkt, die den – auf welchem Weg auch immer angestoßenen – Verlust der Betazellen beschleunigen.

Wiederholte Infektionen können dazu beitragen, weil dabei verschiedene Stoffe entstehen, auch aus dem Kampf mit dem Immunsystem, die die Insulinresistenz erhöhen [18]. Die Hypothese vom „fruchtbaren Feld“ nimmt an, dass die durch eine Virusinfektion ausgelöste Entzündung das Umfeld der Bauchspeicheldrüse fruchtbar macht. So entstehen für eine begrenzte Zeit günstige Bedingungen für die Bildung autoreaktiver T-Lymphozyten. Die Wirkung von Infektionen hängt von ihrer Art, Menge, dem Zeitpunkt und der Dauer ab sowie vom genetischen Hintergrund des Kindes. Länger anhaltende Infektionen mit Enterovirus B sind schädlich, während ein früher Kontakt mit Adenoviren schützend wirken kann [4].