Tip 1 diyabette viral ve bakteriyel enfeksiyonlar

Bir virüs, pankreasın beta hücrelerinin yıkımını beş başlıca mekanizmayla tetikleyebilir. Birincisi moleküler benzerliktir; viral proteinlerin yapıca beta hücrelerinin bazı bölgelerine (otoantijenlerine) benzemesiyle ortaya çıkar. Bağışıklık sisteminin hücreleri (T lenfositleri) önce virüse karşı etkinleşir, sonra beta hücrelerine de saldırır. Örneğin Coxsackie B4 virüsündeki özel bir protein (2C), beta hücresindeki GAD65 bölgelerine çok benzer. İkinci mekanizma olan doğrudan hücre yıkımı, beta hücrelerinin enfekte olmasını, virüsün hücre içinde çoğalmasını ve hücrelerin yıkılmasını içerir. Üçüncü mekanizma olan yan kurban mekanizması, beta hücrelerinin çevresinde zararlı, proinflamatuvar bir ortamın oluşmasını içerir. Bu ortam, virüsle çapraz tepkime olmaksızın bölgedeki otoreaktif T lenfositlerini etkinleştirir. SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla birlikte görülen "sitokin fırtınası" (bağışıklık sisteminin aşırı iltihabi tepkisi) da bu mekanizmaya girebilir [1].

Dördüncü mekanizma olan kalıcı enfeksiyon, virüslerin beta hücrelerinde ve pankreas kanal hücrelerinde süreğen enfeksiyonlar oluşturmasını içerir. Her hücrede az sayıda virüs bulunur. Virüslerin bu hücrelerde süreğen varlığı, (endoplazmik retikulum düzeyinde) strese ve bağışıklık sistemini uyaran küçük hücre parçalarının salınmasına yol açar. Coxsackievirus B; beta hücrelerinde, pankreas kanal hücrelerinde, bağırsakta ve timusta kalıcı olabilir ve bunlar gelecekte herhangi bir anda büyük bir yeniden enfeksiyon için rezervuar işlevi görür. Beşinci mekanizma olan ayrım gözetmeyen (süperantijenik) etkinleşme, virüse ait bazı parçaların T lenfositlerince bağlanmasını içerir. Bu lenfositler, aralarında (yanlışlıkla) beta hücrelerinin de bulunduğu geniş bir olası düşman yelpazesine karşı etkinleşir (aşağıdaki şekle bakın) [2].

Çocuğun bir viral enfeksiyonla karşılaştığı yaş, tip 1 diyabet geliştirme riski için belirleyicidir. Yaşamın ilk yılları, bağışıklık olgunlaşması için kritik bir penceredir. Yaşamın ilk yıllarındaki uzamış Enterovirus B enfeksiyonları (kısa, tek seferlik olanlar değil), adacık otoimmünitesinin, yani pankreastaki beta hücrelerine yönelik bağışıklık saldırısının gelişimiyle ilişkilidir. Yaşamın ilk altı ayındaki solunum yolu enfeksiyonları, daha sonra otoantikor geliştirme riskini belirgin biçimde artırır (adenovirüs C adlı bir solunum virüsü dışında); bu da süt çocuklarının kırılganlığını vurgular [3]. Ancak söz konusu olan riskin artmasıdır, bir kesinlik değil. Solunum yolu enfeksiyonları süt çocuklarında çok sıktır ve bunları geçiren çocukların büyük çoğunluğunda hiçbir zaman tip 1 diyabet gelişmez.

Yaşamın ilk altı ayı geçtikten sonra durum farklıdır. İlk viral enfeksiyonlar 6–12 aylıkken ortaya çıkarsa, bunların tip 1 diyabet için daha düşük bir riskle birlikte olduğu görülüyor. Bu, erken viral maruziyetin, hijyen varsayımıyla uyumlu biçimde, bağışıklığı eğiten koruyucu bir etkisi de olabileceğini düşündürür. Erken çocuklukta bağışıklık sistemi olgunlaşır. Bu dönemde viral enfeksiyonlara maruz kalmak, bir gözlemin açıklanmasına katkıda bulunabilir: tip 1 diyabetin insidansı bugün en hızlı beş yaşın altındaki çocuklarda artıyor [4].

İncelenen bütün virüsler arasında tip 1 diyabetle en güçlü ilişkiyi enterovirüsler (özellikle Coxsackievirus B) gösterir. Kızamıkçık virüsü (konjenital enfeksiyonda), konjenital kızamıkçık sendromlu hastaların %12–20'sinde diyabet gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Bugünkü aşılama programları bu riski büyük ölçüde azaltır, ama özellikle aşı kapsamının düşük olduğu yerlerde tümüyle ortadan kaldırmaz. Bu bağlamda tartışılan üçüncü virüs SARS-CoV-2'dir. Çocuklarda SARS-CoV-2 enfeksiyonu, tip 1 diyabet tanısı için %42 daha yüksek bir riskle ilişkili bulundu [5]. Ancak bu ilişki yalnızca ABD verilerinde görüldü, Avrupa verilerinde görülmedi [5].

İlişkili bulunan ama kanıtı daha sınırlı olan virüsler arasında son dönemde en yoğun incelenen rotavirüstür. Burada rotavirüsün bir proteini ile pankreasın beta hücrelerinden gelen bazı küçük parçalar (IA-2 ve GAD65 otoantijenleri) arasında moleküler bir benzerlik vardır. Kabakulak virüsü tarihsel olarak tip 1 diyabetle ilişkilendirildi. KKK (MMR) aşılaması bu riski büyük ölçüde azaltır. Epstein-Barr virüsünün tip 1 diyabetle açık bir ilişki kanıtı yoktur; sitomegalovirüs için ise lehte ve aleyhte çalışmalarla karışık kanıtlar vardır. Parekovirüsler, parvovirüs B19 ve grip virüsleri değerlendirme aşamasındadır; ilk sonuçlar bir ilişkiyi düşündürse de bu ilişki büyük olasılıkla zayıftır.

Enterovirüsler, özellikle Coxsackievirus B, tip 1 diyabetin ortaya çıkışında rol oynayan başlıca çevresel etmenler sayılır. DiViD (Diabetes Virus Detection) çalışması, tip 1 diyabet tanısı yeni konmuş yaşayan hastalardan pankreas dokusu toplayan ilk çalışmaydı. Çalışma, incelenen altı hastanın tümünün pankreasında canlı enterovirüs saptadı; diyabeti olmayan 9 organ bağışçısından ise yalnızca 2'sinde bulundu [6]. TEDDY çalışması, doğumdan başlayarak izlenen en büyük ileriye dönük kohort çalışmasıdır. Dışkıdaki virüsleri (dışkı viromunu) inceledi. Böylece uzamış Enterovirus B enfeksiyonları (kısa ya da tek seferlik olanlar değil) ile adacık otoimmünitesinin gelişimi arasında bir ilişki buldu [3].

Tip 1 diyabet tanısı yeni konmuş çocuklarda altı ay süren antiviral tedavi, C-peptid düşüşünün hızını yarıdan aza indirir. Bu peptit, vücudun ürettiği insülinin bir göstergesidir. Düşüş tedavi edilen grupta %11, plasebo grubunda ise %24 oldu [7]. Kanıtları güçlendiren, doğumdan başlayarak izlenen diğer ileriye dönük kohort çalışmaları arasında DIPP (Finlandiya), DAISY (Colorado, ABD), MIDIA (Norveç) ve BABYDIET (Almanya) yer alır. Daha sonra adacık otoimmünitesi geliştiren çocuklarda, enterovirüs enfeksiyonuna karşı antiviral bağışıklık etkinleşmesi yetersizdir. Bu da tip 1 diyabete genetik yatkınlığın, enterovirüslere karşı bağışıklık düzeyinde bir kırılganlığı da içerdiğini düşündürür (bağışıklık sistemi onlara etkili biçimde saldırmaz) [4].

Üç yönden gelen ipuçları var. Rotavirüsü tip 1 diyabete bağlayan kanıtlar üç türe dayanır: moleküler benzerlik, hayvan modelleri ve aşılama sonrası epidemiyolojik veriler. Rotavirüsten gelen küçük bir protein parçası, adacık otoantijeni IA-2'nin önemli bir bölgesiyle %56 özdeşlik ve %100 benzerlik gösterir. Bir tane daha vardır: GAD65'in bir bölümüyle %75 özdeşlik taşır. Rotavirüsteki bu iki riskli bölge de, tip 1 diyabete yatkınlık kazandıran HLA-DR4 molekülüne (bağışıklık sisteminin kalıtsal bir varyantı) bağlanır.

Tip 1 diyabet için genetik riski yüksek çocuklarda anti-IA-2 antikorlarının ortaya çıkması ya da artması, olguların %86'sında bir rotavirüs enfeksiyonuyla aynı zamana denk geldi. Bu oran anti-insülin antikorlarında %62, anti-GAD antikorlarında ise %50 oldu [8]. Rotavirüs aşısı tip 1 diyabete karşı koruyucu görünüyor. Aşının kullanıma girmesinden sonra insidans 8 ülkenin 7'sinde düştü. Aşılanmış çocuklarda risk, aşılanmamışlara göre %13 daha düşüktür [9].

COVID-19 salgını sırasında hiperglisemi, diyabetik ketoasidoz ve yeni tanı konan diyabet olguları arttı. Bu, SARS-CoV-2 virüsünün tip 1 diyabet için bir tetikleyici olabileceğini düşündürür. Laboratuvar çalışmaları, SARS-CoV-2'nin hem pankreasın beta hücrelerini (endokrin pankreas) hem de sindirim enzimlerinin salgısından sorumlu hücreleri (ekzokrin pankreas) doğrudan enfekte edebildiğini gösterdi. Viral enfeksiyon, insülin salgılama kapasitesini azaltır ve bazı beta hücrelerinin, ötekileri korumak üzere kendi kararlarıyla ölmesine (apoptoz) yol açar. Tip 1 diyabet insidansı salgının ilk yılında %14, ikinci yılında %27 daha yüksekti [10]. Genel olarak başlangıçtaki diyabetik ketoasidoz %26 arttı [10]. 12 yaşın altındaki çocuklarda SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra tip 1 diyabet riski %67 daha yüksekti, ergenlerde ise artmadı [5].

Yine de salgının dolaylı etmenleri (sağlık hizmetlerine erişimin azalması, tanı gecikmeleri, sosyal izolasyon) doğrudan viral enfeksiyondan daha önemli olmuş olabilir. Belirti öncesi otoimmüniteyle (1. ve 2. evreler) ilgili veriler çelişkilidir. Genel toplumda test edilen çocuklarda ve ergenlerde enfeksiyon daha fazla otoantikorla ilişkili bulunmadı [11]. Genetik riski yüksek bebeklerde ise otoantikorlar enfeksiyondan sonra daha sık ortaya çıktı [12].

CoviDIAB kayıt sistemi, COVID-19 enfeksiyonuyla ilişkili yeni ortaya çıkan diyabetli hastaların uluslararası bir kayıt sistemidir. Diyabet alanında 17 uluslararası uzmandan oluşan bir grup tarafından kuruldu ve Haziran 2020'de New England Journal of Medicine'de duyuruldu. Kayıt sistemi, COVID-19 ile diyabet arasında gözlenen iki yönlü ilişkiyi araştırmak için oluşturuldu. Bir yandan diyabet, COVID-19'un ağırlığını artırır. Salgının başında COVID-19 ölümlerinin %20–30'u, aynı zamanda diyabeti olan kişilerde görüldü. Öte yandan COVID-19'lu hastalarda çok sayıda yeni tanı konmuş diyabet olgusu bildirildi [13].

Araştırmacılara yönelik olan CoviDIAB kayıt sistemi ayrıntılı klinik veri toplar. Bu veriler, doğrulanmış hipergliseminin, belgelenmiş COVID-19 enfeksiyonunun, diyabet öyküsünün bulunmamasının ve daha önce normal glike hemoglobin (HbA1c) değerlerinin bir arada olduğu hastalarla ilgilidir. Başlıca amaçları; COVID-19'la ilişkili yeni ortaya çıkan diyabetin yaygınlığını ve fenotipini belirlemek, epidemiyolojik özellikleri ve hastalık oluşum mekanizmalarını araştırmak ve bu hastaların doğru yönetimine ilişkin ipuçları elde etmektir. Kayıt sisteminin yanıtlamaya çalıştığı temel bir soru, COVID sonrası diyabetin klasik tip 1 diyabet mi, tip 2 diyabet mi, yoksa olasılıkla yeni bir diyabet biçimi mi olduğudur.

Tip 1 diyabetin önlenmesi açısından ilgili üç aşılama stratejisi vardır: rotavirüs aşısı, kızamıkçık aşısı ve bir enterovirüs aşısının geliştirilmesi. Aşılamanın başlamasından sonra tip 1 diyabet insidansının düştüğünü gösteren en iyi çalışmalar rotavirüs aşısıyla ilgilidir [9]. Kızamıkçık aşısı (KKK/MMR aşısının bileşeni), gelişmiş ülkelerde konjenital kızamıkçık sendromunu seyrek olgulara indirdi ve onunla birlikte konjenital kızamıkçığa bağlı diyabeti de azalttı.

En yenilikçi yaklaşım, Coxsackie B 1–5 virüslerini hedefleyen, şu anda geliştirilmekte olan inaktive, çok değerlikli bir aşıdır. Bilimsel gerekçe, bu virüslerle olan enfeksiyonların tip 1 diyabetin ortaya çıkışında rol oynayan çevresel etmenler olduğunu gösteren kanıtlara dayanır. Aşı, akut enfeksiyonları ve böylece olasılıkla beta hücrelerinin otoimmün yıkımını önlemek için özel olarak tasarlanmıştır [14].

Kanıtlar virüsler için olduğu kadar doğrudan olmasa da bağırsak mikrobiyomundaki değişiklikler ve bazı bakteriyel enfeksiyonlar da tip 1 diyabetin ortaya çıkışına katkıda bulunabilir. Bir yaşındaki süt çocuklarında, gelecekte tip 1 diyabet ortaya çıkışıyla ilişkili bağırsak mikrobiyal belirteçleri vardır [15]. Bağırsak florasının değişmesi, bazı toksinlerin kalın bağırsaktan kana daha kolay geçmesine yol açıyor olabilir. Tip 1 diyabetin ortaya çıkışıyla ilgili mekanizmalar üzerindeki etkileri henüz bilinmiyor.

Daha yakından incelenen bir bakteriyel etken, tip 1 diyabetle belirgin biçimde ilişkili olan Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis'tir (MAP). Anti-MAP antikorlarının varlığı ile tip 1 diyabet arasında çok güçlü bir ilişki bulunduğu, buna karşılık tip 2 diyabetle hiçbir ilişki olmadığı görülüyor [16]. Sardinya, dünyadaki en yüksek tip 1 diyabet insidanslarından birine sahiptir (yılda 100000 çocukta yaklaşık 74 yeni olgu), Finlandiya ile birlikte [17]. Ada aynı zamanda MAP enfeksiyonunun da özellikle yüksek bir insidansını gösteriyor.

Erken çocukluktaki yinelenen enfeksiyonlar ile tip 1 diyabet riski arasındaki ilişki karmaşıktır. Hijyen varsayımı, erken çocuklukta enfeksiyonlara maruz kalmanın azalmasının (kentleşme, aşırı hijyen, antibiyotikler) bağışıklık sistemini gerekli eğitimden yoksun bıraktığını öne sürer. Bağışıklık sistemi, dışarıdan gelen saldırılarla kendi vücuduna ait olanı artık eskisi kadar iyi ayırt edemez. Böylece otoimmün hastalık riski artar. Bu varsayımı, hijyen düzeyi daha yüksek ülkelerde (örneğin Finlandiya, İsveç) tip 1 diyabet insidansının daha yüksek olması destekler. Aynı varsayıma göre insidans, çocukların çevredeki mikroplarla daha erken temas ettiği yerlerde daha düşüktür, örneğin Rusya'da ve Romanya'da. Hızlandırıcı varsayımı ise insülin direncini ve metabolik stresi, bilinen ya da bilinmeyen herhangi bir mekanizmayla başlamış beta hücresi kaybını hızlandıran etmenler olarak öne çıkarır.

Yinelenen enfeksiyonlar, bağışıklık sistemiyle girilen savaştan da doğan ve insülin direncini artıran çeşitli maddelerin üretimi yoluyla katkıda bulunabilir [18]. Verimli toprak varsayımı, viral enfeksiyonun yol açtığı iltihabın pankreas ortamını gübrelediğini öne sürer. Böylece sınırlı bir süre için otoreaktif T lenfositlerinin oluşmasına elverişli koşullar yaratılır. Enfeksiyonların etkisi; türlerine, miktarlarına, zamanlarına ve sürelerine, ayrıca çocuğun genetik altyapısına bağlıdır. Uzamış Enterovirus B enfeksiyonları zararlıdır; buna karşılık adenovirüslere erken maruz kalmak koruyucu olabilir [4].