Infeções virais e bacterianas na diabetes tipo 1

Um vírus pode desencadear a destruição das células beta pancreáticas através de cinco mecanismos principais. O primeiro é o mimetismo molecular, que ocorre quando as proteínas virais se assemelham em estrutura a certas zonas (autoantigénios) das células beta. As células do sistema imunitário (linfócitos T) ativam-se inicialmente contra o vírus e atacam posteriormente também as células beta. Por exemplo, uma proteína especial (2C) do vírus Coxsackie B4 assemelha-se muito às zonas GAD65 da célula beta. O segundo mecanismo, a destruição direta das células, envolve a infeção das células beta, a multiplicação viral no seu interior e a sua destruição. O terceiro mecanismo é o da vítima colateral. A infeção cria um meio pró-inflamatório nocivo em redor das células beta. Este meio ativa os linfócitos T autorreativos da zona, sem reatividade cruzada com o vírus. A «tempestade de citocinas» (uma reação inflamatória exagerada do sistema imunitário) associada à infeção por SARS-CoV-2 poderia também enquadrar-se neste mecanismo [1].

O quarto mecanismo é a infeção persistente. Os vírus mantêm infeções crónicas nas células beta e nas células dos ductos pancreáticos, com um número reduzido de vírus em cada célula. A presença crónica dos vírus nestas células provoca stress (ao nível do retículo endoplasmático) e a libertação de fragmentos celulares, que são irritantes para o sistema imunitário. O Coxsackievírus B pode persistir nas células beta, nos ductos pancreáticos, no intestino e no timo, servindo estes como reservatórios para uma reinfeção a qualquer momento no futuro. O quinto mecanismo é a ativação indiscriminada (superantigénica). Fragmentos do vírus ligam-se aos linfócitos T, que se ativam contra um espetro alargado de possíveis inimigos. Entre eles encontram-se, por engano, também as células beta, como mostra a figura abaixo [2].

A idade em que a criança enfrenta uma infeção viral é crucial para o risco de desenvolver diabetes tipo 1. Os primeiros anos de vida representam uma janela crítica de maturação imunitária. As infeções prolongadas por Enterovírus B (não as curtas e isoladas) nos primeiros anos de vida estão associadas ao desenvolvimento da autoimunidade insular. Trata-se do ataque imunitário às células beta do pâncreas. As infeções respiratórias nos primeiros seis meses de vida aumentam significativamente o risco de desenvolver posteriormente autoanticorpos. A exceção é um vírus respiratório chamado adenovírus C. Isto sublinha a vulnerabilidade extrema dos lactentes [3]. Trata-se, porém, de um aumento do risco e não de uma certeza. As infeções respiratórias são muito frequentes nos lactentes, e a grande maioria das crianças que as têm nunca desenvolve diabetes tipo 1.

As primeiras infeções virais na idade de 6–12 meses foram associadas a um risco menor de diabetes tipo 1. A exposição viral precoce pode, portanto, ter também um efeito protetor, de treino imunitário. Esta observação está de acordo com a hipótese da higiene. É na primeira infância que ocorre a maturação do sistema imunitário. A exposição a infeções virais nesta fase pode ajudar a explicar um facto atual. A incidência da diabetes tipo 1 aumenta mais rapidamente em crianças com menos de cinco anos [4].

De entre todos os vírus estudados, os enterovírus (em especial o Coxsackievírus B) estão mais fortemente associados à diabetes tipo 1. O vírus da rubéola (na infeção congénita) foi associado ao desenvolvimento de diabetes em 12–20% dos doentes com síndrome de rubéola congénita. Os programas de vacinação atuais reduzem muito este risco, mas não o eliminam por completo, sobretudo onde a cobertura vacinal é baixa. O SARS-CoV-2 é o terceiro vírus discutido neste sentido. Nas crianças, a infeção por SARS-CoV-2 associou-se a um risco 42% maior de diagnóstico de DM tipo 1 [5]. No entanto, a associação só surgiu nos dados dos Estados Unidos, e não nos da Europa [5].

Outros vírus associados, mas com evidências mais limitadas, incluem o rotavírus. Existe aqui um mimetismo (semelhança) molecular entre uma proteína do rotavírus e alguns pequenos fragmentos (os autoantigénios IA-2 e GAD65) das células beta pancreáticas. O vírus da parotidite foi historicamente associado à diabetes tipo 1. A vacinação VASPR/MMR reduz muito este risco. O vírus Epstein-Barr não apresenta evidências claras de associação com a diabetes tipo 1, e o citomegalovírus tem evidências mistas, com estudos a favor e contra. Estão em avaliação os parechovírus, o parvovírus B19 e os vírus da gripe, com resultados iniciais que sugerem uma associação, mas possivelmente fraca.

Os enterovírus, em especial o Coxsackievírus B, são considerados os principais fatores ambientais implicados no aparecimento da diabetes tipo 1. O estudo DiViD (Diabetes Virus Detection) foi o primeiro a recolher tecido pancreático de doentes vivos com DM tipo 1 recém-diagnosticada. Detetou enterovírus vivos no pâncreas de todos os seis doentes estudados, face a apenas 2 em 9 dadores de órgãos sem diabetes [6]. O estudo TEDDY é o maior estudo prospetivo de coorte seguida desde o nascimento. Analisou os vírus nas fezes (viroma fecal) e encontrou uma associação com o desenvolvimento da autoimunidade insular. O risco vem das infeções prolongadas por Enterovírus B, não das curtas ou isoladas [3].

O tratamento antiviral durante seis meses em crianças com diabetes tipo 1 recém-descoberta reduz para menos de metade a taxa de declínio do péptido C. Este péptido é um marcador da insulina produzida pelo corpo. O declínio foi de 11% no grupo tratado, face a 24% no grupo placebo [7]. Outros estudos prospetivos de coorte seguida desde o nascimento que consolidaram as evidências incluem o DIPP (Finlândia), DAISY (Colorado, EUA), MIDIA (Noruega) e BABYDIET (Alemanha). As crianças que desenvolvem posteriormente autoimunidade insular respondem mal à infeção por enterovírus, com uma ativação imunitária antiviral deficiente. A suscetibilidade genética à DM tipo 1 inclui, portanto, também uma vulnerabilidade imunológica aos enterovírus: o sistema imunitário não os ataca eficientemente [4].

Há indícios, de três direções. As evidências que ligam o rotavírus à diabetes tipo 1 baseiam-se em três pilares: o mimetismo molecular, os modelos animais e os dados epidemiológicos pós-vacinação. Um pequeno fragmento de proteína do rotavírus apresenta uma identidade de 56% e semelhança de 100% com uma zona importante do autoantigénio insular IA-2. Um outro fragmento tem uma identidade de 75% com uma porção do GAD65. Ambas as zonas de risco do rotavírus ligam-se à molécula HLA-DR4 (uma variante herdada do sistema imunitário), que confere suscetibilidade para a diabetes tipo 1.

Nas crianças com risco genético elevado, o aparecimento ou o aumento dos anticorpos anti-IA-2 coincidiu com uma infeção por rotavírus em 86% dos casos. Nos anticorpos anti-insulina, a proporção foi de 62% e nos anticorpos anti-GAD de 50% [8]. A vacinação anti-rotavírus parece proteger contra a DM tipo 1. Após a sua introdução, a incidência da DM tipo 1 diminuiu em 7 de 8 países. Nas crianças vacinadas, o risco é 13% menor do que nas não vacinadas [9].

Durante a pandemia de COVID-19, os casos de hiperglicemia, cetoacidose diabética e diabetes recém-diagnosticada aumentaram, sugerindo que o vírus SARS-CoV-2 pode ser um fator desencadeador da diabetes tipo 1. Estudos laboratoriais demonstraram que o SARS-CoV-2 pode infetar diretamente tanto as células beta pancreáticas (pâncreas endócrino) como as células responsáveis pela secreção de enzimas digestivas (pâncreas exócrino). A infeção viral reduz a capacidade de secreção de insulina e induz a morte de algumas células beta por decisão própria, para proteger as restantes (apoptose). A incidência da DM tipo 1 foi 14% maior no primeiro ano da pandemia e 27% maior no segundo ano [10]. No global, a cetoacidose diabética no início aumentou 26% [10]. Nas crianças com menos de 12 anos, o risco de DM tipo 1 após infeção por SARS-CoV-2 foi 67% maior, enquanto nos adolescentes não aumentou [5].

Os fatores indiretos da pandemia (acesso reduzido a serviços de saúde, atrasos diagnósticos, isolamento social) possivelmente foram mais importantes do que a infeção viral direta. Os dados sobre a autoimunidade pré-sintomática (estádios 1 e 2) são contraditórios. Nas crianças e adolescentes testados na população geral, a infeção não se associou a mais autoanticorpos [11]. Nos lactentes com risco genético elevado, porém, os autoanticorpos surgiram com mais frequência após a infeção [12].

O registo CoviDIAB é um registo internacional de doentes com diabetes de novo associada à infeção por COVID-19. Foi fundado por um grupo de 17 especialistas internacionais em diabetes e anunciado no New England Journal of Medicine em junho de 2020. O registo foi criado para investigar a relação bidirecional observada entre a COVID-19 e a diabetes. A diabetes aumenta a gravidade da COVID-19. No início da pandemia, 20–30% das mortes por COVID-19 ocorreram em pessoas que também tinham diabetes. Por outro lado, foram notificados muitos casos de diabetes recém-diagnosticada em doentes com COVID-19 [13].

O registo CoviDIAB, destinado aos investigadores, recolhe dados clínicos detalhados sobre doentes com hiperglicemia confirmada e infeção por COVID-19 documentada. Estes doentes não tinham história de diabetes e tinham valores anteriores normais de hemoglobina glicada (HbA1c). Os objetivos principais são estabelecer a amplitude e o fenótipo da diabetes de novo associada à COVID-19. O registo procura ainda investigar as características epidemiológicas e a patogénese, e obter pistas sobre a gestão adequada destes doentes. Uma questão fundamental à qual o registo tenta responder é se a diabetes pós-COVID representa DM tipo 1 clássica, DM tipo 2 ou possivelmente uma forma nova de diabetes.

Três estratégias de vacinação são relevantes na perspetiva da prevenção da DM tipo 1: a vacinação anti-rotavírus, a vacinação anti-rubéola e o desenvolvimento de uma vacina anti-enterovírus. A vacinação anti-rotavírus apresenta os melhores estudos sobre a diminuição da incidência da DM tipo 1 após a introdução desta vacinação [9]. A vacinação anti-rubéola (o componente da vacina VASPR/MMR) reduziu a síndrome de rubéola congénita a casos raros nos países desenvolvidos e, com ela, a diabetes associada à rubéola congénita.

A abordagem mais inovadora é o desenvolvimento de uma vacina multivalente, inativada, que visa os vírus Coxsackie B 1–5. A fundamentação científica baseia-se nas evidências de que as infeções por estes vírus são fatores ambientais implicados no aparecimento da DM tipo 1. A vacina é concebida especificamente para prevenir as infeções agudas e, possivelmente, assim a destruição autoimune das células beta [14].

Embora as evidências sejam menos diretas do que para os vírus, as alterações do microbioma intestinal e certas infeções bacterianas podem contribuir para o aparecimento da DM tipo 1. Existem biomarcadores microbianos intestinais em lactentes de um ano associados ao aparecimento futuro da DM tipo 1 [15]. É possível que a modificação da flora intestinal facilite a passagem de certas toxinas do intestino grosso para o sangue. Os efeitos nos mecanismos relacionados com o aparecimento da DM tipo 1 são ainda desconhecidos.

Um agente bacteriano específico estudado é o Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis (MAP), significativamente associado à DM tipo 1. Parece existir uma associação muito forte entre a presença de anticorpos anti-MAP e a DM tipo 1, mas sem qualquer associação com a diabetes tipo 2 [16]. A Sardenha tem uma das maiores incidências de DM tipo 1 do mundo (cerca de 74 casos novos por 100000 crianças por ano), a par da Finlândia [17]. Apresenta também uma incidência particularmente elevada de infeção por MAP.

A relação entre as infeções repetidas na primeira infância e o risco de DM tipo 1 é complexa. A hipótese da higiene sugere que a redução da exposição a infeções na primeira infância (urbanização, higiene excessiva, antibióticos) priva o sistema imunitário do treino de que necessita. Sem esse treino, distingue pior as agressões externas daquilo que constitui o próprio corpo. Aumenta assim o risco de doenças autoimunes. Esta hipótese é apoiada pela maior incidência de DM tipo 1 em países com nível de higiene mais elevado (por exemplo, Finlândia, Suécia). Segundo a mesma hipótese, a incidência é menor onde as crianças entram mais cedo em contacto com os micróbios do ambiente, por exemplo na Rússia e na Roménia. A hipótese do acelerador centra-se na resistência à insulina e no stress metabólico como fatores que aceleram a perda de células beta iniciada por qualquer outro mecanismo, conhecido ou não.

As infeções repetidas podem contribuir através da produção de diversas substâncias resultantes inclusivamente da luta com o sistema imunitário, que aumentam a resistência à insulina [18]. A hipótese do campo fértil propõe que a inflamação induzida pela infeção viral fertilize o meio pancreático. Criam-se assim, por um período limitado de tempo, as condições favoráveis à geração de linfócitos T autorreativos. O efeito das infeções depende do tipo, da quantidade, do momento e da duração das mesmas, bem como do fundo genético da criança. As infeções prolongadas por Enterovírus B são prejudiciais, enquanto a exposição precoce a adenovírus pode ser protetora [4].