La vitamine D dans le diabète de type 1 : risque, supplémentation et sécurité

La vitamine D fonctionne comme une hormone qui guide le système immunitaire, et non comme un simple nutriment. Sa forme active (calcitriol) est capable de se lier au récepteur de la vitamine D. Celui-ci est présent dans presque toutes les cellules du système immunitaire (lymphocytes T et B, macrophages, cellules dendritiques, cellules natural killer et neutrophiles). Une fois activé, ce récepteur contrôle la production de centaines de molécules impliquées dans le bon fonctionnement du système immunitaire. Lorsque les cellules dendritiques entrent en contact avec la vitamine D, elles modifient leur comportement et deviennent plus tolérantes envers l'organisme lui-même [1].

Les effets s'étendent sur les deux bras de l'immunité. Dans le bras représenté par l'immunité innée, la vitamine D stimule la production de peptides antimicrobiens, renforçant la défense anti-infectieuse générale et apaisant l'inflammation. Dans le bras de l'immunité adaptative, la vitamine D déplace l'équilibre des lymphocytes T des sous-types pro-inflammatoires vers les sous-types régulateurs, apaisants, de tolérance. Cette reconfiguration est essentielle au maintien de la tolérance immunitaire (afin de ne pas attaquer son propre corps). C'est pourquoi la carence en vitamine D est fréquemment associée aux maladies auto-immunes [1].

Les cellules bêta des îlots pancréatiques possèdent sur elles des récepteurs pour la vitamine D. Elles sont également capables d'activer la vitamine D, en la transformant en calcitriol. Le calcitriol ainsi obtenu agira sur la cellule bêta qui l'a produit (effet autocrine), avec des effets positifs sur la synthèse de l'insuline et sa libération rapide, au besoin. En l'absence d'un apport adéquat en vitamine D, la sécrétion d'insuline des cellules bêta stimulée par l'augmentation de la glycémie est diminuée. La réponse des cellules bêta aux élévations glycémiques devient plus lente et finalement insuffisante [2].

La vitamine D protège la survie des cellules bêta. De plus, le calcitriol réduit la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules bêta. Cette mort survient lors de l'accumulation de résidus toxiques dans la machinerie de production d'insuline (stress du réticulum endoplasmique). Elle élimine la cellule gravement atteinte pour protéger celles qui ne le sont pas encore ; son coût est toutefois une perte de cellules bêta, et la vitamine D limite cette perte. Tous ces mécanismes expliquent pourquoi une insuffisance prolongée en vitamine D réduit à la fois la capacité sécrétoire et le nombre de cellules bêta pancréatiques [3].

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle les lymphocytes T auto-réactifs détruisent les cellules bêta pancréatiques. La vitamine D intervient directement dans ce processus par la reconfiguration de la réponse immunitaire. Le calcitriol (vitamine D activée) inhibe le développement de certains types spéciaux de lymphocytes T auto-réactifs et réduit la production des substances que ceux-ci utilisent pour attaquer les cellules bêta. Simultanément, la vitamine D activée stimule le développement des lymphocytes T régulateurs, qui maintiennent la tolérance envers les cellules bêta [4].

Au niveau pancréatique, ces modifications se traduisent par une réduction de l'inflammation locale, avec une protection des cellules bêta contre l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques. La vitamine D diminue l'expression, sur la surface des cellules bêta, des structures qui aident le système immunitaire à les reconnaître plus facilement. Les patients porteurs d'auto-anticorps anti-GAD, anti-IA-2 ou anti-ZnT8 ont en général des niveaux de vitamine D plus bas que ceux qui n'en ont aucun. Il est cependant important de préciser que la supplémentation en vitamine D ne diminue pas le titre de ces anticorps. La vitamine D n'est pas recommandée comme intervention préventive spécifique pour le diabète de type 1 [5].

Le récepteur de la vitamine D (VDR) est une protéine qui se trouve dans le noyau. Pour se lier à son récepteur, la vitamine D doit d'abord l'atteindre, c'est-à-dire entrer dans le noyau. Une fois le VDR activé, étant déjà dans le noyau, il lui est très facile d'accéder à l'ADN et de stimuler l'expression des gènes cibles [6].

Le VDR est exprimé dans plus de 30 types de tissus, parmi lesquels les cellules du système immunitaire, les cellules bêta pancréatiques, les entérocytes, les cellules rénales, les ostéoblastes, les kératinocytes et les cellules musculaires. Nous comprenons ainsi pourquoi la vitamine D a autant d'effets dans l'organisme [6].

Des niveaux plus élevés de vitamine D dans l'enfance sont associés à un risque plus faible d'apparition d'auto-anticorps contre les îlots pancréatiques. Il est possible cependant que cela ne soit pas valable dans toutes les populations [7].

À l'heure actuelle, on considère qu'il existe une association entre la carence en vitamine D et le risque d'auto-immunité. Les preuves restent cependant insuffisantes pour établir une causalité [5]. En conséquence, nous interprétons les choses comme une simple association pour le moment. Il est possible que les facteurs qui modifient le niveau de vitamine D soient ceux qui modifient en réalité le risque de DT1. Le maintien d'un statut adéquat en vitamine D dans l'enfance reste une mesure prudente [8].

L'incidence du diabète de type 1 chez les enfants varie énormément à l'échelle mondiale, et l'un des modèles géographiques les plus clairs est le gradient nord-sud. Les pays d'Europe du Nord (Finlande, Suède, Norvège) ont les taux d'incidence les plus élevés. Les régions méditerranéennes (à l'exception de la Sardaigne, en Italie) et équatoriales enregistrent des taux significativement plus faibles [9]. Cette distribution reflète partiellement la synthèse cutanée de vitamine D, qui dépend de l'exposition au rayonnement UV dans la bande 290–315 nm (UVB). La quantité d'UVB qui atteint la peau diminue drastiquement à mesure que l'angle des rayons solaires augmente. Aux latitudes supérieures à environ 35° nord ou sud, la synthèse cutanée est minimale pendant les mois d'hiver [9].

À cette limitation de la synthèse cutanée s'ajoutent le temps plus court passé en plein air, les vêtements qui couvrent la peau et la pollution atmosphérique. Tous ces facteurs ont le potentiel d'augmenter le risque de DT1, possiblement aussi par une production plus faible de vitamine D [9]. Les personnes à la peau foncée synthétisent la vitamine D plus lentement, ce qui aggrave la situation chez les immigrants des régions équatoriales vers les régions nordiques. La latitude n'est cependant pas la seule variable ici. La Sardaigne, pourtant située à une latitude méridionale, a une incidence du DT1 comparable à celle de la Finlande, probablement en raison de particularités génétiques liées au HLA (antigène leucocytaire humain) [10]. La latitude semble plutôt être un marqueur populationnel du statut en vitamine D. Le DT1 est cependant une maladie d'étiologie multifactorielle (causes multiples). Plusieurs facteurs doivent se réunir pour qu'il apparaisse.

Oui, le motif saisonnier existe. Les registres épidémiologiques des hémisphères nord et sud confirment constamment un schéma saisonnier du diagnostic du diabète de type 1. L'incidence des cas nouvellement diagnostiqués est plus élevée en automne et en hiver, avec un pic dans les mois froids et plus faible en été [11]. Ce schéma est plus prononcé chez les enfants plus âgés et les adolescents par rapport à ceux de moins de cinq ans. Les niveaux sériques de vitamine D atteignent eux aussi, en général, un minimum en fin d'hiver et au début du printemps, et un maximum en fin d'été. La coïncidence entre le point minimum de la concentration de vitamine D et le pic de diagnostic du DT1 a été interprétée comme une réduction saisonnière de l'immunomodulation protectrice [9].

Cependant, cette association n'est très possiblement rien de plus qu'une coïncidence, car la vitamine D n'est pas le seul facteur saisonnier impliqué. Les infections à entérovirus, en particulier Coxsackie B, ont également un schéma saisonnier similaire et constituent un déclencheur possible de l'auto-immunité insulaire [9]. Un autre phénomène observé est l'effet de la saison de naissance. Les enfants nés au printemps semblent avoir un risque légèrement plus élevé de développer un diabète de type 1. Les explications proposées sont un statut maternel faible en vitamine D au dernier trimestre ou des expositions virales périnatales. Le modèle actuel explique la saisonnalité du diagnostic du DT1 par une somme d'expositions, parmi lesquelles la carence en vitamine D, les virus et les variations alimentaires. Toutes ces expositions agissent sur un fond de susceptibilité génétique (surtout HLA), comme le montre la figure ci-dessous [11] [12].

Oui, une association existe. Le développement des cellules bêta pancréatiques et la programmation immunitaire fœtale ont lieu dans l'utérus. De là est née l'hypothèse que le statut maternel en vitamine D pourrait influencer le risque de diabète de type 1 chez l'enfant. Un faible niveau de vitamine D chez la mère au troisième trimestre est associé à un risque accru pour l'enfant. Cette association apparaît toutefois surtout en présence d'une susceptibilité génétique liée au récepteur de la vitamine D [13] [14]. Il n'existe pas d'effet protecteur démontré de la supplémentation maternelle en vitamine D sur l'auto-immunité insulaire chez le futur enfant [5].

La fenêtre critique proposée est celle des deuxième et troisième trimestres, lorsque le thymus et les cellules endocrines pancréatiques se développent et que le système immunitaire néonatal se calibre. Aucune recommandation internationale ne préconise la supplémentation en vitamine D pendant la grossesse spécifiquement pour la prévention du diabète de type 1 chez l'enfant [5]. Certaines recommandations proposent pendant la grossesse des doses supérieures à l'apport usuel de 600 UI/jour — en général jusqu'à 4000 UI/jour, la limite supérieure de sécurité — pour d'autres bénéfices importants. Parmi eux figurent la réduction du risque de prééclampsie, d'accouchement prématuré, de faible poids à la naissance et de mortalité néonatale. La dose se fixe toutefois avec le médecin qui suit la grossesse. Le maintien d'un statut adéquat en vitamine D pendant la grossesse (idéalement par un mode de vie sain) est une bonne recommandation. Les bénéfices concernent à la fois la santé maternelle et la santé fœtale.

Certaines études observationnelles (de faible qualité) montrent une petite association entre la supplémentation en vitamine D dans l'enfance et un risque légèrement plus faible de diabète de type 1 ultérieur. Il n'existe pas d'études interventionnelles randomisées contrôlées avec une puissance statistique adéquate sur ce sujet. Elles devraient tester la supplémentation en vitamine D dans l'enfance comme facteur de protection contre le développement du diabète de type 1 [5]. Les études observationnelles sont vulnérables à de nombreux facteurs de confusion (d'autres différences entre les groupes comparés, qui peuvent à elles seules expliquer le résultat).

En général, les familles qui supplémentent la vitamine D à des doses plus élevées diffèrent de celles qui utilisent des doses plus faibles ou aucune. Actuellement, la supplémentation en vitamine D n'est pas recommandée pour la prévention du diabète de type 1. La détection précoce du diabète de type 1 repose sur le dépistage des auto-anticorps chez les personnes à haut risque ; le test en lui-même ne réduit pas le risque de développer la maladie, mais met celle-ci en évidence avant l'apparition des symptômes. Le téplizumab peut éventuellement être utilisé pour retarder la progression du stade 2 au stade 3 (très coûteux). La supplémentation de routine en vitamine D chez les nourrissons et les enfants est recommandée pour d'autres bénéfices prouvés. Ceux-ci incluent la prévention du rachitisme, la croissance normale en taille et la réduction des infections respiratoires [15].

Le lait maternel contient des quantités très faibles de vitamine D, insuffisantes pour les besoins du nourrisson. Les nourrissons allaités exclusivement au sein qui ne reçoivent pas de supplément de vitamine D risquent de développer une insuffisance (légère) en vitamine D. Ce risque est plus élevé en hiver et aux latitudes nordiques. Tous les nourrissons allaités ou partiellement allaités doivent recevoir 400 UI/jour de vitamine D dès les premiers jours de vie. Chez les prématurés, les doses sont plus élevées (ajustées au poids) [15]. Les nourrissons alimentés au lait infantile ne nécessitent pas de supplémentation s'ils consomment environ un litre de formule enrichie par jour.

S'ils en consomment moins, ils doivent également recevoir 400 UI/jour. Une alternative étudiée est la supplémentation de la mère qui allaite par environ 6000 UI/jour. Cette dose augmente la teneur en vitamine D du lait maternel jusqu'à des niveaux équivalents à la supplémentation directe du nourrisson, alors que les doses maternelles standard de 400–600 UI/jour n'y suffisent pas. Elle dépasse toutefois la limite usuelle de 4000 UI/jour et ne s'utilise donc que sur indication et sous surveillance médicale. Après la première année, l'apport recommandé augmente à 600 UI/jour pour les enfants entre 1 et 18 ans [15].

Oui, à fortes doses. La toxicité de la vitamine D est rare et survient à des doses élevées administrées de manière chronique. La manifestation principale est l'hypercalcémie et l'hypercalciurie (beaucoup de calcium dans les urines), à la suite d'une absorption intestinale excessive du calcium. Le seuil biochimique classique pour la toxicité est un niveau sérique de vitamine D supérieur à 150 ng/mL (375 nmol/L). Il est en règle générale associé à un niveau très bas de parathormone (PTH supprimée). La calcémie atteint des valeurs supérieures à 11 mg/dL (2,75 mmol/L) et s'accompagne d'hypercalciurie. Les symptômes de l'intoxication à la vitamine D incluent anorexie, nausées, vomissements, constipation, polyurie, polydipsie, faiblesse musculaire, confusion. Dans les formes sévères apparaissent la lithiase rénale (calculs rénaux), la néphrocalcinose (calcification diffuse dans les reins), l'insuffisance rénale aiguë, la pancréatite, des arythmies et des calcifications vasculaires [16].

La supplémentation chronique en vitamine D ne doit pas dépasser, par catégorie d'âge :

• 1000 UI/jour — les nourrissons de moins de 6 mois ;
• 1500 UI/jour — entre 6 et 12 mois ;
• 2500 UI/jour — entre 1 et 3 ans ;
• 3000 UI/jour — entre 4 et 8 ans ;
• 4000 UI/jour — au-dessus de 9 ans, y compris pendant la grossesse et l'allaitement.

La toxicité clinique nécessite généralement un apport chronique supérieur à 10000 UI/jour pendant plusieurs mois. Chez les nourrissons et les enfants, la toxicité survient presque toujours par des erreurs de dosage. Le respect des doses recommandées par catégorie d'âge et l'évitement de l'association avec un apport excessif en calcium réduisent significativement ce risque [16].

La synthèse cutanée de vitamine D est déclenchée exclusivement par le rayonnement UV dans la bande 290–315 nm (UVB). Seulement environ 1 % de l'UVB qui vient du soleil atteint la surface du sol. La quantité qui arrive à la peau dépend de l'angle zénithal solaire, donc de la latitude, de la saison et de l'heure de la journée. Aux latitudes supérieures à 35°, la synthèse cutanée est minimale ou absente en hiver [9]. Le phototype cutané modifie également l'efficacité de la synthèse cutanée de vitamine D. Les personnes à peau très claire (type Fitzpatrick I) synthétisent des quantités significatives de vitamine D en 10–15 minutes. Il s'agit d'une exposition du visage et des bras au soleil d'été. Les personnes à peau foncée (types V–VI) ont besoin d'expositions beaucoup plus longues.

L'exposition au soleil n'est pas recommandée comme stratégie principale pour augmenter le niveau de vitamine D. Les UVB sont en effet le facteur étiologique principal des cancers cutanés, y compris le mélanome. Il est même recommandé d'éviter l'exposition directe au soleil chez les nourrissons de moins de six mois. Les enfants plus âgés doivent utiliser des vêtements protecteurs, des chapeaux et une crème solaire avec un SPF d'au moins 15–30. Les cabines de bronzage artificielles sont contre-indiquées, étant classées comme agents cancérogènes du groupe 1. Le gradient nord-sud suggère un rôle de l'exposition aux UVB dans l'incidence du diabète de type 1. La recommandation médicale reste néanmoins d'obtenir la vitamine D par les aliments, éventuellement enrichis, et par les suppléments, et non par une exposition solaire prolongée [15].

Le calcitriol est la forme active hormonale de la vitamine D, et l'alfacalcidol est un précurseur qui contourne l'étape rénale limitante et est converti en calcitriol au niveau hépatique. Les deux agissent directement sur le récepteur de la vitamine D [6].

Le calcitriol administré aux patients nouvellement diagnostiqués avec un diabète de type 1 n'a aucun effet sur la conservation de la fonction de la cellule bêta résiduelle. Il n'influence ni le peptide C stimulé, ni la réduction de l'HbA1c. Pour cette raison, le calcitriol ou l'alfacalcidol ne sont pas recommandés pour la prévention ou le contrôle métabolique dans le diabète de type 1 [17].

La « lune de miel », ou rémission partielle, est une période transitoire qui peut apparaître après le diagnostic. Pendant cette phase, la fonction des cellules bêta résiduelles récupère partiellement, le besoin en insuline diminue parfois jusqu'à zéro et le contrôle glycémique se stabilise. La conservation même d'une petite quantité de sécrétion endogène d'insuline est cliniquement pertinente. Elle s'associe à une variabilité glycémique plus faible, à moins d'hypoglycémies et à un risque plus faible de complications microvasculaires à long terme. La vitamine D a été proposée comme adjuvant pour prolonger cette phase. Cela s'explique par son excellent profil de sécurité et par la prévalence élevée de son insuffisance au moment du début [18].

Malheureusement, il n'existe pas de preuves concluantes concernant le bénéfice de la supplémentation en vitamine D dans le but de prolonger la lune de miel. Aucune recommandation actuelle ne préconise la vitamine D comme standard pour prolonger la lune de miel [5]. La recherche actuelle explore des associations entre la vitamine D et d'autres substances, où elle agit comme adjuvant immunomodulateur, sans conclusion pratique à ce jour [4].