A vitamina D na diabetes tipo 1: risco, suplementação e segurança

A vitamina D funciona como uma hormona que orienta o sistema imunitário, não simplesmente como mais um nutriente. A sua forma ativa (calcitriol) é capaz de se ligar ao recetor da vitamina D. Este recetor está presente em quase todas as células do sistema imunitário (linfócitos T e B, macrófagos, células dendríticas, células natural killer e neutrófilos). Uma vez ativado, controla a produção de centenas de moléculas envolvidas no funcionamento correto do sistema imunitário. Quando as células dendríticas entram em contacto com a vitamina D alteram o seu comportamento e tornam-se mais tolerantes em relação ao próprio corpo [1].

Os efeitos estendem-se aos dois braços da imunidade. No braço representado pela imunidade inata, a vitamina D estimula a produção de péptidos antimicrobianos, reforçando a defesa anti-infeciosa geral e acalmando a inflamação. No braço da imunidade adaptativa, a vitamina D desloca o equilíbrio dos linfócitos T dos subtipos pró-inflamatórios para os subtipos reguladores, calmantes, de tolerância. Esta reconfiguração é essencial para manter a tolerância imunitária (para não atacar o próprio corpo). É também a razão pela qual o défice de vitamina D se associa frequentemente a doenças autoimunes [1].

As células beta dos ilhéus pancreáticos têm recetores para a vitamina D. Também são capazes de ativar a vitamina D, transformando-a em calcitriol. O calcitriol assim obtido atuará sobre a própria célula beta que o produziu (efeito autócrino), com efeitos positivos sobre a síntese de insulina e a sua libertação rápida, quando necessária. Na ausência de um aporte adequado de vitamina D, a secreção de insulina das células beta estimulada pelo aumento da glicemia está diminuída. A resposta das células beta às elevações glicémicas torna-se mais lenta e, por fim, insuficiente [2].

A vitamina D favorece a sobrevivência das células beta. Além disso, o calcitriol reduz a morte celular programada (apoptose) das células beta. Esta morte surge com a acumulação de resíduos tóxicos na maquinaria de produção de insulina (stress do retículo endoplasmático). Através dela, a célula gravemente afetada é eliminada, para que sejam protegidas as células ainda não afetadas. O custo é, porém, a perda de células beta, que a vitamina D limita. Todos estes mecanismos explicam por que razão a insuficiência prolongada de vitamina D diminui tanto a capacidade secretora como o número de células beta pancreáticas [3].

A diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune em que os linfócitos T autorreativos destroem as células beta pancreáticas. A vitamina D intervém diretamente neste processo através da reconfiguração da resposta imunitária. O calcitriol (vitamina D ativada) inibe o desenvolvimento de certos tipos especiais de linfócitos T autorreativos e reduz a produção das substâncias que estes utilizam para atacar as células beta. Simultaneamente, a vitamina D ativada estimula o desenvolvimento dos linfócitos T reguladores, que mantêm a tolerância em relação às células beta [4].

A nível pancreático, estas alterações traduzem-se por uma redução da inflamação local, com proteção das células beta contra o ataque dos linfócitos T citotóxicos. A vitamina D diminui a expressão, à superfície das células beta, das estruturas que ajudam o sistema imunitário a reconhecê-las mais facilmente. Os doentes que têm autoanticorpos anti-GAD, anti-IA-2 ou anti-ZnT8 apresentam, em geral, níveis de vitamina D mais baixos em comparação com aqueles que não têm nenhum destes autoanticorpos. Não há provas sólidas de que a suplementação com vitamina D diminua o título destes anticorpos, e os estudos pequenos têm resultados contraditórios [4]. A vitamina D não é recomendada como intervenção preventiva específica para a diabetes mellitus tipo 1 [5].

O recetor da vitamina D (VDR) é uma proteína que se encontra no núcleo. Para se ligar ao seu recetor, a vitamina D deve primeiro alcançá-lo, ou seja, entrar no núcleo. Uma vez ativado o VDR, estando já no núcleo torna-se-lhe muito fácil aceder ao ADN e estimular a expressão dos genes-alvo [6].

O VDR expressa-se em mais de 30 tipos de tecidos. Entre eles encontram-se as células do sistema imunitário, as células beta pancreáticas, os enterócitos, as células renais, os osteoblastos, os queratinócitos e as células musculares. Assim se compreende por que razão a vitamina D tem tantos efeitos no organismo [6].

Os níveis mais elevados de vitamina D na infância associam-se a um menor risco de aparecimento de autoanticorpos contra os ilhéus pancreáticos. Contudo, é possível que isto não seja válido em todas as populações [7].

Atualmente considera-se que existe uma associação entre o défice de vitamina D e o risco de autoimunidade, mas não há provas suficientes para estabelecer uma causalidade [5]. Por conseguinte, interpretamos as coisas como uma simples associação, por enquanto. É possível que os fatores que modificam o nível de vitamina D sejam os que na realidade modificam o risco de DM1. A manutenção de um nível adequado de vitamina D na infância continua a ser uma medida prudente [8].

A incidência da diabetes mellitus tipo 1 em crianças varia enormemente a nível global, e um dos padrões geográficos mais claros é o gradiente norte-sul. Os países do norte da Europa (Finlândia, Suécia, Noruega) apresentam as taxas de incidência mais elevadas. As regiões mediterrânicas (com a exceção da Sardenha, em Itália) e equatoriais registam taxas significativamente mais baixas [9]. Esta distribuição reflete em parte a síntese cutânea da vitamina D, que depende da exposição à radiação UV na banda 290–315 nm (UVB). A quantidade de UVB que atinge a pele diminui drasticamente à medida que aumenta o ângulo zenital do sol, ou seja, quando o sol está mais baixo no céu. Em latitudes superiores a aproximadamente 35° norte ou sul, a síntese cutânea é mínima durante os meses de inverno [9].

A esta limitação da síntese cutânea juntam-se o menor tempo passado ao ar livre, a roupa que cobre a pele e a poluição atmosférica. Tudo isto tem o potencial de aumentar o risco de DM1, possivelmente também através de uma menor produção de vitamina D [9]. As pessoas com pele escura sintetizam a vitamina D mais lentamente, o que agrava a situação entre os imigrantes de regiões equatoriais para regiões nórdicas. Contudo, a latitude não é a única variável aqui. A Sardenha, embora situada muito mais a sul, tem uma incidência de diabetes mellitus tipo 1 comparável à da Finlândia. Isso deve-se provavelmente a particularidades genéticas relacionadas com HLA (antigénio leucocitário humano) [10]. A latitude parece ser sobretudo um marcador populacional do nível de vitamina D. A DM1 é, no entanto, uma doença de etiologia multifatorial (causas múltiplas). São necessárias várias coisas para que apareça.

Sim, o padrão sazonal existe. Os registos epidemiológicos dos hemisférios norte e sul confirmam consistentemente um padrão sazonal do diagnóstico da diabetes mellitus tipo 1. A incidência dos casos de novo diagnóstico é maior no outono e no inverno, com um pico nos meses frios e menor no verão [11]. Este padrão é mais pronunciado em crianças mais velhas e adolescentes em comparação com os menores de cinco anos. Os níveis séricos de vitamina D também atingem em geral um mínimo no final do inverno e início da primavera. O máximo surge no final do verão, como mostra a figura abaixo. A coincidência entre o ponto mínimo da concentração de vitamina D e o pico de diagnóstico da DM1 foi interpretada como uma redução sazonal da imunomodulação protetora [9].

Contudo, esta associação é muito possivelmente apenas uma coincidência, pois a vitamina D não é o único fator sazonal envolvido. As viroses respiratórias, mais frequentes no inverno, são outro fator sazonal [12]. As infeções por enterovírus, especialmente Coxsackie B, são um possível desencadeador da autoimunidade insular, mas têm o pico no verão e no início do outono [9] [13]. Outro fenómeno observado é o efeito da estação de nascimento. As crianças nascidas na primavera parecem ter um risco ligeiramente maior de desenvolver diabetes mellitus tipo 1. As explicações propostas são um nível materno baixo de vitamina D no último trimestre ou exposições virais perinatais. O modelo atual explica a sazonalidade do diagnóstico da DM1 por uma soma de múltiplas exposições, entre as quais o défice de vitamina D, os vírus e as variações dietéticas. Tudo isto atua sobre um fundo de suscetibilidade genética (especialmente HLA) [11] [14].

Sim, existe uma associação. O desenvolvimento das células beta pancreáticas e a programação imunitária fetal ocorrem no útero. Daí surgiu a hipótese de que o nível materno de vitamina D poderia influenciar o risco de diabetes mellitus tipo 1 na criança. Um nível baixo de vitamina D na mãe no terceiro trimestre associa-se a um risco aumentado para a criança. Esta associação surge sobretudo na presença de uma suscetibilidade genética relacionada com o recetor da vitamina D [15] [16]. Não existe um efeito protetor demonstrado da suplementação materna com vitamina D sobre a autoimunidade insular na futura criança [5].

A janela crítica proposta é a dos segundo e terceiro trimestres, quando se desenvolvem o timo e as células endócrinas pancreáticas e se calibra o sistema imunitário neonatal. A suplementação com vitamina D na gravidez não é recomendada especificamente para a prevenção da diabetes mellitus tipo 1 na criança [5]. Na gravidez pode usar-se uma suplementação acima do aporte habitual de 600 UI/dia, sem ultrapassar 4000 UI/dia, o limite superior de segurança [17] [18]. Os benefícios possíveis são um menor risco de pré-eclâmpsia, morte intrauterina, parto prematuro, feto leve para a idade gestacional e morte neonatal [17]. A dose é, no entanto, estabelecida em conjunto com o médico que acompanha a gravidez. Manter um nível adequado de vitamina D na gravidez (idealmente através de um estilo de vida saudável) é uma boa recomendação. Beneficia tanto a saúde materna como a fetal.

A suplementação com vitamina D na infância foi associada a um risco ligeiramente reduzido de diabetes mellitus tipo 1 mais tarde. A associação é, no entanto, pequena e provém de estudos observacionais de fraca qualidade. Não existem estudos intervencionais randomizados controlados, com potência estatística adequada, sobre este tema. Deveriam testar a suplementação com vitamina D na infância como fator de proteção para o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 1 [5]. Os estudos observacionais são vulneráveis a múltiplos fatores de confusão (outras diferenças entre os grupos comparados, capazes de explicar por si só o resultado).

Em geral, as famílias que suplementam a vitamina D em doses mais elevadas diferem daquelas que usam doses mais baixas ou nenhuma. Atualmente não se recomenda a suplementação com vitamina D para a prevenção da diabetes mellitus tipo 1. A deteção precoce da DM1 faz-se através do rastreio dos autoanticorpos nas pessoas com risco aumentado. O teste em si não reduz o risco de vir a adoecer, apenas revela a doença antes do aparecimento dos sintomas. Eventualmente, pode usar-se também o teplizumab para retardar a progressão do estádio 2 para o estádio 3 (muito dispendioso). A suplementação com vitamina D de rotina nos lactentes e crianças recomenda-se para prevenir o raquitismo [19]. Poderá também reduzir o risco de infeções respiratórias, mas a evidência para este efeito é mais fraca [17].

O leite materno contém quantidades muito reduzidas de vitamina D, insuficientes para as necessidades do lactente. Os lactentes amamentados exclusivamente ao seio, que não recebem um suplemento de vitamina D, estão em risco de desenvolver insuficiência (ligeira) de vitamina D. O risco é maior no inverno e em latitudes nórdicas. Todos os lactentes amamentados ou parcialmente amamentados devem receber 400 UI/dia de vitamina D a partir dos primeiros dias de vida. Nos prematuros, as doses são mais elevadas (ajustadas ao peso) [19]. Os lactentes alimentados com fórmula não necessitam de suplementação se consumirem aproximadamente um litro de fórmula fortificada por dia.

Se tiverem um consumo menor, também devem receber 400 UI/dia. Uma alternativa estudada é a suplementação da mãe que amamenta com 6400 UI/dia [20]. Esta dose fornece através do leite a vitamina D de que o lactente precisa. As doses maternas mais baixas, mesmo de 2400 UI/dia, não foram suficientes [20]. A dose de 6400 UI/dia ultrapassa, no entanto, o limite habitual de 4000 UI/dia, pelo que só se usa por indicação e sob vigilância médica. Após o primeiro ano, o aporte recomendado aumenta para 600 UI/dia para as crianças entre 1 e 18 anos.

Sim, em doses altas. A toxicidade da vitamina D é rara e surge com doses elevadas administradas cronicamente. A manifestação principal é a hipercalcemia e a hipercalciúria (cálcio elevado na urina), em consequência de uma absorção intestinal excessiva de cálcio. O limiar bioquímico clássico de toxicidade é um nível sérico de vitamina D superior a 150 ng/mL (375 nmol/L), habitualmente acompanhado de um nível muito baixo de paratormona (PTH suprimida). A calcemia atinge valores superiores a 11 mg/dL (2,75 mmol/L) e é acompanhada de hipercalciúria. Os sintomas da intoxicação por vitamina D incluem anorexia, náuseas, vómitos, obstipação, poliúria, polidipsia, fraqueza muscular e confusão. Nas formas graves surgem litíase renal (pedras nos rins), nefrocalcinose (calcificação difusa nos rins), insuficiência renal aguda, pancreatite, arritmias e calcificações vasculares [21].

O aporte diário total de vitamina D, de alimentos e suplementos, não deve exceder a longo prazo os seguintes limites, por categoria de idade [22] [23]:

• 1000 UI/dia (25 µg) — lactentes com menos de 6 meses;
• 1400 UI/dia (35 µg) — entre os 6 e os 12 meses;
• 2000 UI/dia (50 µg) — entre 1 e 10 anos;
• 4000 UI/dia (100 µg) — a partir dos 11 anos e nos adultos, incluindo na gravidez e na amamentação.

Nos Estados Unidos, os limites para as crianças de 1 a 10 anos são mais altos, de 2500–4000 UI/dia [18]. Os limites dizem respeito ao consumo diário a longo prazo, não a uma dose administrada por pouco tempo, e a recomendação do teu médico prevalece. A toxicidade clínica exige normalmente um aporte crónico acima de 10000 UI/dia durante vários meses. Nos lactentes e crianças, a toxicidade surge quase sempre por erros de dose. O respeito das doses recomendadas por faixa etária e evitar a associação com um aporte excessivo de cálcio reduzem significativamente este risco [21].

A síntese cutânea de vitamina D é desencadeada exclusivamente pela radiação UV na banda 290–315 nm (UVB). Apenas cerca de 1% da UVB proveniente do sol atinge a superfície do solo. A quantidade que chega à pele depende do ângulo zenital solar, portanto da latitude, da estação e da hora do dia. Em latitudes superiores a 35°, a síntese cutânea é mínima ou ausente no inverno [9]. O fototipo cutâneo modifica também a eficiência da síntese cutânea de vitamina D. As pessoas com pele muito clara (tipo Fitzpatrick I) sintetizam quantidades significativas de vitamina D em 10–15 minutos. Trata-se da exposição da face e dos braços ao sol de verão. As pessoas com pele escura (tipos V–VI) necessitam de exposições muito mais prolongadas.

A exposição solar não é recomendada como estratégia principal para aumentar o nível de vitamina D. A UVB é o principal fator etiológico dos cancros cutâneos, incluindo o melanoma. Recomenda-se mesmo evitar a exposição solar direta nos lactentes com menos de seis meses. As crianças mais velhas devem usar roupa de proteção, chapéu e protetor solar com FPS de pelo menos 30. Os solários artificiais são contraindicados, estando classificados como agentes cancerígenos do grupo 1. O gradiente norte-sul sugere um papel da exposição UVB na incidência da diabetes mellitus tipo 1. Ainda assim, a recomendação médica continua a ser a obtenção da vitamina D através de alimentos, eventualmente fortificados, e de suplementos, e não através de uma exposição solar prolongada [19].

O calcitriol é a forma hormonal ativa da vitamina D, e o alfacalcidol é um precursor que contorna a etapa renal limitante e é convertido ao nível hepático em calcitriol. Ambos atuam diretamente sobre o recetor da vitamina D [6].

Nos doentes recém-diagnosticados com diabetes mellitus tipo 1, o calcitriol não tem efeito sobre a conservação da função da célula beta residual. Também não atua sobre o péptido C estimulado nem sobre a redução da HbA1c. Por essa razão, o calcitriol ou o alfacalcidol não são recomendados para a prevenção ou para o controlo metabólico na diabetes mellitus tipo 1 [24].

A «lua de mel», ou remissão parcial, é um período transitório que pode surgir após o diagnóstico. Nesse período, a função das células beta residuais recupera-se parcialmente, a necessidade de insulina diminui por vezes até zero e o controlo glicémico estabiliza-se. A conservação mesmo de uma pequena quantidade de secreção endógena de insulina é clinicamente relevante. Associa-se a uma menor variabilidade glicémica, menos hipoglicemias e um risco menor de complicações microvasculares a longo prazo. A vitamina D foi proposta como adjuvante para prolongar esta fase, devido ao excelente perfil de segurança e à prevalência elevada da sua insuficiência no início da doença [25].

Infelizmente, não existem provas conclusivas quanto ao benefício da suplementação com vitamina D com o objetivo de prolongar a lua de mel [26]. A vitamina D não é recomendada como tratamento padrão para prolongar a lua de mel [26]. A investigação atual explora combinações entre a vitamina D e outras substâncias, nas quais a vitamina D atua como adjuvante imunomodulador, sem conclusões práticas neste momento [4].