Vitamina D în diabetul de tip 1: risc, suplimentare și siguranță

Vitamina D funcționează ca un hormon ce ghidează sistemul imun, nu doar ca un simplu nutrient. Forma sa activă (calcitriol) este capabilă să se lege de receptorul pentru vitamina D. El este prezent în aproape toate celulele sistemului imun (limfocite T și B, macrofage, celule dendritice, celule natural killer și neutrofile). Odată activat, acest receptor controlează producția a sute de molecule implicate în buna funcționare a sistemului imun. Când celulele dendritice intră în contact cu vitamina D își schimbă comportamentul și devin mai tolerante cu propriul corp [1].

Efectele se extind asupra ambelor brațe ale imunității. În brațul reprezentat de imunitatea înnăscută, vitamina D stimulează producția de peptide antimicrobiene, întărind apărarea antiinfecțioasă generală și calmează inflamația. În brațul imunității adaptative, vitamina D deplasează echilibrul limfocitelor T dinspre subtipurile proinflamatorii către subtipurile reglatoare, calmante, de toleranță. Această reconfigurare este esențială pentru menținerea toleranței imune (să nu atacăm propriul corp) și reprezintă motivul pentru care deficitul de vitamina D este frecvent asociat cu boli autoimune [1].

Celulele beta din insulele pancreatice au pe ele receptori pentru vitamina D. Ele sunt capabile, de asemenea, să activeze vitamina D, prin transformare în calcitriol. Calcitriolul astfel rezultat va acționa chiar pe celula beta care l-a produs (efect autocrin), cu efecte pozitive pe sinteza de insulină și eliberarea ei promptă, când e nevoie. În absența unui aport adecvat de vitamina D, secreția de insulină a celulelor beta stimulată de creșterea glicemiei este diminuată. Răspunsul celulelor beta la creșterile glicemice devine mai lent și în final insuficient [2].

Vitamina D protejează supraviețuirea celulelor beta. În plus, calcitriolul reduce moartea celulară programată (apoptoza) a celulelor beta. Această moarte apare la acumularea de reziduuri toxice în mașinăria de producție a insulinei (stresul reticulului endoplasmic). Prin ea, celula grav afectată este eliminată, ca să fie protejate celulele încă neafectate. Costul este însă pierderea de celule beta, iar vitamina D limitează această pierdere. Toate aceste mecanisme explică de ce insuficiența prelungită de vitamina D scade atât capacitatea secretorie, cât și numărul de celule beta pancreatice [3].

Diabetul zaharat de tip 1 este o boală autoimună în care limfocitele T autoreactive distrug celulele beta pancreatice. Vitamina D intervine direct în acest proces prin reconfigurarea răspunsului imun. Calcitriolul (vitamina D activată) inhibă dezvoltarea unor tipuri speciale de limfocite T autoreactive și reduce producția acelor substanțe pe care acestea le folosesc pentru a ataca celulele beta. Simultan, vitamina D activată stimulează dezvoltarea limfocitelor T reglatoare, care mențin toleranța față de celulele beta [4].

La nivel pancreatic, aceste modificări se traduc prin reducerea inflamației locale, cu protejarea celulelor beta de atacul limfocitelor T citotoxice. Vitamina D diminuează exprimarea pe suprafața celulelor beta a acelor structuri care ajută sistemul imun să le recunoască mai ușor. Pacienții care au autoanticorpi anti-GAD, anti-IA-2 sau anti-ZnT8 au în general nivele de vitamina D mai mici comparativ cu cei care nu au niciunul din acești autoanticorpi. Este important însă de precizat că suplimentarea cu vitamina D nu scade titrul acestor anticorpi. Vitamina D nu este recomandată ca intervenție preventivă specifică pentru diabetul zaharat de tip 1 [5].

Receptorul pentru vitamina D (VDR) este o proteină care stă în nucleu. Pentru a se lega de receptorul său, vitamina D trebuie întâi să ajungă la el, adică să intre în nucleu. După ce VDR se activează, fiind deja în nucleu îi este foarte ușor să acceseze ADN-ul și să stimuleze exprimarea genelor țintă [6].

VDR este exprimat în peste 30 de tipuri de țesuturi, printre care celulele sistemului imun, celulele beta pancreatice, enterocite, celulele renale, osteoblaste, keratinocite și celulele musculare. Înțelegem astfel de ce vitamina D are atât de multe efecte în organism [6].

Nivelurile mai ridicate de vitamina D în copilărie sunt asociate cu un risc mai mic de apariție a autoanticorpilor împotriva insulelor pancreatice. E posibil ca acest lucru să nu fie însă valabil în toate populațiile [7].

În prezent se consideră că există o asociere între deficitul de vitamina D și riscul de autoimunitate, dar nu sunt suficiente dovezi pentru a stabili o cauzalitate [5]. Drept urmare interpretăm lucrurile ca o simplă asociere deocamdată. E posibil ca lucrurile care modifică nivelul vitaminei D să fie cele care de fapt modifică riscul de DZ tip 1. Menținerea unui status adecvat de vitamina D în copilărie rămâne o măsură prudentă [8].

Incidența diabetului zaharat de tip 1 la copii variază enorm la nivel global, iar unul dintre modelele geografice cele mai clare este gradientul nord-sud. Țările europene nordice (Finlanda, Suedia, Norvegia) au cele mai ridicate rate de incidență. Regiunile mediteraneene (cu excepția Sardiniei, în Italia) și cele ecuatoriale înregistrează rate semnificativ mai reduse [9]. Această distribuție reflectă parțial sinteza cutanată de vitamina D, care depinde de expunerea la radiația UV în banda 290–315 nm (UVB). Cantitatea de UVB care ajunge la piele scade drastic odată cu creșterea unghiului razelor solare. La latitudini peste aproximativ 35° nord sau sud, sinteza cutanată este minimă pe parcursul lunilor de iarnă [9].

La această limitare a sintezei cutanate se adaugă timpul mai scurt petrecut în aer liber, îmbrăcămintea care acoperă pielea și poluarea atmosferică. Toate acestea au potențialul de a crește riscul de DZ tip 1, posibil inclusiv prin generarea mai scăzută de vitamina D [9]. Persoanele cu pielea închisă la culoare sintetizează mai lent vitamina D, ceea ce agravează situația la imigranții din regiuni ecuatoriale către cele nordice. Latitudinea nu este însă singura variabilă aici. Sardinia, deși situată la latitudine sudică are o incidență a diabetului zaharat de tip 1 comparabilă cu Finlanda, probabil din cauza particularităților genetice legate de HLA (antigenul leucocitar uman) [10]. Latitudinea pare să fie mai degrabă un marker populațional al statusului de vitamina D. DZ tip 1 este însă o boală cu etiologie multifactorială (cauze multiple). E nevoie de mai multe lucruri pentru ca ea să apară.

Da, tiparul sezonier există. Registrele epidemiologice din emisferele nordică și sudică confirmă constant un tipar sezonier al diagnosticării diabetului zaharat de tip 1. Incidența cazurilor nou diagnosticate este mai mare toamna și iarna, cu un vârf în lunile reci și mai scăzută vara [11]. Acest tipar este mai pronunțat la copiii mai mari și la adolescenți comparativ cu cei sub cinci ani. Nivelurile serice de vitamina D ating și ele în general un minim la sfârșitul iernii și începutul primăverii și un maxim la sfârșitul verii. Coincidența dintre punctul minim al concentrației vitaminei D și vârful diagnosticării DZ tip 1 a fost interpretată ca o reducere sezonieră a imunomodulării protectoare [9].

Totuși, această asociere este foarte posibil să fie doar o coincidență, deoarece vitamina D nu este singurul factor sezonier implicat. Infecțiile cu enterovirusuri, în special Coxsackie B au și ele un tipar sezonier similar și sunt un posibil declanșator al autoimunității insulare [9]. Un alt fenomen observat este efectul de sezon de naștere. Copiii născuți primăvara par să aibă un risc ușor mai mare de a dezvolta diabet zaharat de tip 1. Explicațiile propuse sunt statusul matern scăzut de vitamina D în ultimul trimestru sau expunerile virale perinatale. Modelul actual explică sezonalitatea diagnosticării DZ tip 1 printr-o sumă de expuneri, printre care deficitul de vitamina D, virusuri și variații dietetice. Toate acestea acționează pe un fond de susceptibilitate genetică (mai ales HLA), așa cum arată figura de mai jos [11] [12].

Da, o asociere există. Dezvoltarea celulelor beta pancreatice și programarea imună fetală au loc în uter. De aici a pornit ipoteza că statusul matern de vitamina D ar putea influența riscul de diabet zaharat de tip 1 la copil. Un nivel scăzut de vitamina D la mamă în trimestrul al treilea se asociază cu un risc crescut pentru copil. Asocierea apare însă mai ales în prezența unei susceptibilități genetice legate de receptorul de vitamina D [13] [14]. Nu există un efect protector al suplimentării materne cu vitamina D asupra autoimunității insulare la viitorul copil [5].

Fereastra critică propusă este trimestrele al doilea și al treilea, când se dezvoltă timusul, celulele endocrine pancreatice și se calibrează sistemul imun neonatal. Niciun ghid internațional nu recomandă suplimentarea cu vitamina D în sarcină specific pentru prevenția diabetului zaharat de tip 1 la copil [5]. Unele ghiduri propun în sarcină doze mai mari comparativ cu aportul uzual de 600 UI/zi — de regulă până la 4000 UI/zi, limita superioară de siguranță — pentru alte beneficii importante. Printre ele se numără reducerea riscului de preeclampsie, naștere prematură, greutate mică la naștere și mortalitate neonatală. Doza se stabilește însă împreună cu medicul care urmărește sarcina. Menținerea unui status adecvat al vitaminei D în sarcină (ideal prin stil de viață sănătos) este o recomandare bună, cu beneficii atât asupra sănătății materne, cât și fetale.

Suplimentarea cu vitamina D în copilărie a fost pusă în legătură cu un risc ceva mai redus de diabet zaharat de tip 1 ulterior. Asocierea este însă mică și vine din studii observaționale de slabă calitate. Nu există studii intervenționale randomizate controlate cu putere statistică adecvată pe această temă. Ele ar trebui să testeze suplimentarea cu vitamina D în copilărie ca factor de protecție pentru dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1 [5]. Studiile observaționale sunt vulnerabile la o mulțime de factori de confuzie (alte diferențe între grupurile comparate, care pot explica singure rezultatul).

În general, familiile în care vitamina D este suplimentată în doze mai mari diferă de cele care folosesc doze mai mici sau deloc. În prezent nu se recomandă suplimentarea cu vitamina D pentru prevenția diabetului zaharat de tip 1. Depistarea precoce a diabetului de tip 1 se face prin screening-ul autoanticorpilor la persoanele cu risc crescut. Testarea în sine nu scade riscul de îmbolnăvire, ci arată boala înainte de apariția simptomelor. Eventual se poate folosi și teplizumab pentru întârzierea progresiei de la stadiul 2 la stadiul 3 (foarte costisitor). Suplimentarea cu vitamina D de rutină la sugari și copii se recomandă pentru alte beneficii dovedite. Acestea includ prevenția rahitismului, creșterea normală în înălțime și reducerea infecțiilor respiratorii [15].

Laptele matern conține cantități foarte reduse de vitamina D, insuficiente pentru nevoile sugarului. Sugarii alăptați exclusiv la sân, care nu primesc un supliment de vitamina D, sunt la risc de a dezvolta insuficiență (ușoară) de vitamina D. Riscul este mai mare iarna și la latitudini nordice. Toți sugarii alăptați sau parțial alăptați trebuie să primească 400 UI/zi de vitamina D începând din primele zile de viață. La prematuri, dozele sunt mai ridicate (ajustate la greutate) [15]. Sugarii alimentați cu formulă de lapte nu necesită suplimentare dacă consumă aproximativ un litru de formulă fortificată pe zi.

Dacă au un consum mai mic trebuie și ei să primească 400 UI/zi. O alternativă studiată este suplimentarea mamei care alăptează cu aproximativ 6000 UI/zi. Această doză crește conținutul de vitamina D al laptelui matern până la niveluri echivalente cu suplimentarea directă a sugarului, în timp ce dozele materne standard de 400–600 UI/zi nu sunt suficiente. Depășește însă limita uzuală de 4000 UI/zi, așa că se folosește numai la indicația și sub supravegherea medicului. După primul an, aportul recomandat crește la 600 UI/zi pentru copiii între 1 și 18 ani [15].

Da, la doze mari. Toxicitatea vitaminei D este rară și apare la doze ridicate administrate cronic. Principala manifestare este hipercalcemia și hipercalciuria (calciu mult în urină), ca urmare a absorbției intestinale prea mari a calciului. Pragul biochimic clasic pentru toxicitate este un nivel seric de vitamina D de peste 150 ng/mL (375 nmol/L). De regulă, este însoțit de un nivel foarte mic de parathormon (PTH suprimat). Calcemia ajunge la valori de peste 11 mg/dL (2,75 mmol/L) și este însoțită de hipercalciurie. Simptomele intoxicației cu vitamina D includ anorexie, greață, vărsături, constipație, poliurie, polidipsie, slăbiciune musculară, confuzie. În formele severe apar litiaza renală (pietre la rinichi), nefrocalcinoza (calcifiere difuză în rinichi), insuficiența renală acută, pancreatita, aritmii și calcificări vasculare [16].

Suplimentarea cronică cu vitamina D nu trebuie să depășească, pe categorii de vârstă:

• 1000 UI/zi — sugarii sub 6 luni.
• 1500 UI/zi — între 6 și 12 luni.
• 2500 UI/zi — între 1 și 3 ani.
• 3000 UI/zi — între 4 și 8 ani.
• 4000 UI/zi — peste 9 ani, inclusiv în sarcină și alăptare.

Toxicitatea clinică necesită de regulă un aport cronic peste 10000 UI/zi timp de mai multe luni. La sugari și copii, toxicitatea apare aproape întotdeauna prin erori de dozare. Respectarea dozelor recomandate pe categorii de vârstă și evitarea asocierii cu aport excesiv de calciu reduc semnificativ acest risc [16].

Sinteza cutanată de vitamina D este declanșată exclusiv de radiația UV în banda 290–315 nm (UVB). Doar aproximativ 1% din UVB care vine de la soare atinge suprafața solului. Cantitatea care ajunge la piele depinde de unghiul zenital solar, deci de latitudine, sezon și ora zilei. La latitudini peste 35°, sinteza cutanată este minimă sau absentă iarna [9]. Fototipul cutanat modifică și el eficiența sintezei cutanate de vitamina D. Persoanele cu piele foarte deschisă (tipul Fitzpatrick I) sintetizează cantități semnificative de vitamina D în 10–15 minute. Este vorba de expunerea feței și brațelor la soarele de vară. Persoanele cu piele închisă (tipurile V–VI) au nevoie de expuneri mult mai lungi.

Expunerea la soare nu este recomandată ca strategie principală pentru ridicarea nivelului de vitamina D, deoarece UVB este factorul etiologic principal pentru cancerele cutanate, inclusiv melanom. Chiar se recomandă evitarea expunerii directe la soare a sugarilor sub șase luni. Copiii mai mari trebuie să folosească îmbrăcăminte protectoare, pălării și cremă solară cu SPF de cel puțin 15–30. Solarele artificiale sunt contraindicate, fiind clasificate ca agenți carcinogeni de grup 1. Gradientul nord-sud sugerează un rol al expunerii UVB în incidența diabetului zaharat de tip 1. Cu toate acestea, recomandarea medicală rămâne obținerea vitaminei D prin alimente, eventual fortificate și suplimente, nu prin expunere solară prelungită [15].

Calcitriolul este forma activă hormonală a vitaminei D, iar alfacalcidolul este un precursor care ocolește etapa renală limitantă și este convertit hepatic în calcitriol. Ambii acționează direct asupra receptorului de vitamina D [6].

Calcitriolul administrat la pacienții nou diagnosticați cu diabet zaharat de tip 1 nu are efect pe conservarea funcției celulei beta reziduale, a peptidului C stimulat sau reducerea HbA1c. Calcitriolul sau alfacalcidolul nu sunt din acest motiv recomandate pentru prevenția sau controlul metabolic în diabetul zaharat de tip 1 [17].

„Luna de miere”, sau remisia parțială, este o perioadă tranzitorie ce poate apărea după diagnostic. În ea funcția celulelor beta reziduale se recuperează parțial, necesarul de insulină scade uneori până la zero și controlul glicemic se stabilizează. Conservarea chiar și a unei mici cantități de secreție endogenă de insulină este clinic relevantă. Ea se asociază cu variabilitate glicemică mai mică, mai puține hipoglicemii și risc mai mic de complicații microvasculare pe termen lung. Vitamina D a fost propusă ca adjuvant pentru prelungirea acestei faze datorită profilului de siguranță excelent și prevalenței ridicate a insuficienței ei la momentul debutului [18].

Din păcate nu există dovezi concludente privind beneficiul suplimentării cu vitamina D cu scopul de a prelungi luna de miere. Niciun ghid actual nu recomandă vitamina D ca standard pentru prelungirea lunii de miere [5]. Cercetarea actuală explorează combinații între vitamina D și alte substanțe, unde vitamina D acționează ca adjuvant imunomodulator, fără a avea concluzii practice la acest moment [4].