Vitamin D kod dijabetesa tipa 1: rizik, dodaci i sigurnost

Vitamin D djeluje kao hormon koji usmjerava imunosni sustav, a ne tek kao obična hranjiva tvar. Njegov se aktivni oblik (kalcitriol) veže na receptor za vitamin D. Taj je receptor prisutan u gotovo svim stanicama imunosnog sustava (T- i B-limfocitima, makrofagima, dendritičkim stanicama, stanicama prirodnim ubojicama i neutrofilima). Kad se pokrene, nadzire stvaranje stotina molekula uključenih u ispravan rad imunosnog sustava. Kad dendritičke stanice dođu u dodir s vitaminom D, mijenjaju ponašanje i postaju podnošljivije prema vlastitom tijelu [1].

Učinci se protežu na obje grane imunosti. U grani prirođene imunosti vitamin D potiče stvaranje protumikrobnih peptida, čime jača opću obranu od infekcija, i smiruje upalu. U grani prilagodljive imunosti vitamin D ravnotežu T-limfocita pomiče s proupalnih podvrsta prema regulacijskim, smirujućim podvrstama tolerancije. To je preslagivanje ključno za održavanje imunosne tolerancii, kako ne bismo napadali vlastito tijelo. Objašnjava i zašto je manjak vitamina D često povezan s autoimunim bolestima [1].

Beta-stanice u gušteračnim otočićima na sebi imaju receptore za vitamin D. Sposobne su i aktivirati vitamin D, pretvarajući ga u kalcitriol. Tako stvoren kalcitriol djelovat će upravo na beta-stanicu koja ga je stvorila (autokrini učinak), s povoljnim učincima na stvaranje inzulina i na njegovo brzo otpuštanje kad je potrebno. Bez dovoljnog unosa vitamina D beta-stanice luče manje inzulina kao odgovor na porast glukoze u krvi. Njihov odgovor na porast glukoze postaje sporiji i naposljetku nedovoljan [2].

Vitamin D štiti preživljavanje beta-stanica. Uz to kalcitriol smanjuje programiranu staničnu smrt (apoptozu) beta-stanica. Ta smrt nastupa kad se u pogonu za proizvodnju inzulina nakupe otrovni ostatci (stres endoplazmatske mrežice). Tako se teško oštećena stanica ukloni kako bi se zaštitile one još nezahvaćene; cijena je ipak gubitak beta-stanica, a vitamin D taj gubitak ograničava. Svi ti mehanizmi objašnjavaju zašto dugotrajan manjak vitamina D smanjuje i lučnu sposobnost i broj beta-stanica gušterače [3].

Dijabetes tipa 1 autoimuna je bolest u kojoj autoreaktivni T-limfociti uništavaju beta-stanice gušterače. Vitamin D u taj proces zadire izravno, preslagujući imunosni odgovor. Kalcitriol (aktivirani vitamin D) koči razvoj posebnih vrsta autoreaktivnih T-limfocita i smanjuje stvaranje onih tvari kojima oni napadaju beta-stanice. Istodobno aktivirani vitamin D potiče razvoj regulacijskih T-limfocita, koji održavaju toleranciju prema beta-stanicama [4].

Na razini gušterače te se promjene pretvaraju u smanjenje mjesne upale, uz zaštitu beta-stanica od napada citotoksičnih T-limfocita. Vitamin D smanjuje izražavanje na površini beta-stanica onih struktura koje imunosnom sustavu olakšavaju njihovo prepoznavanje. Pacijenti koji imaju protiv GAD, protiv IA-2 ili protiv ZnT8 usmjerena autoprotutijela uglavnom imaju niže razine vitamina D nego oni koji nemaju nijedno od tih autoprotutijela. Važno je ipak napomenuti da dodavanje vitamina D ne snizuje titar tih protutijela. Vitamin D ne preporučuje se kao posebna preventivna intervencija za šećernu bolest tipa 1 [5].

Receptor za vitamin D (VDR) bjelančevina je smještena u jezgri. Da bi se vezao na svoj receptor, vitamin D mora prvo doći do njega, dakle ući u jezgru. Kad se VDR pokrene, budući da je već u jezgri, vrlo mu je lako pristupiti DNA i potaknuti izražavanje ciljnih gena [6].

VDR se izražava u više od 30 vrsta tkiva, uključujući stanice imunosnog sustava, beta-stanice gušterače, enterocite, bubrežne stanice, osteoblaste, keratinocite i mišićne stanice. Tako razumijemo zašto vitamin D u tijelu ima toliko učinaka [6].

Više razine vitamina D u djetinjstvu povezane su s manjim rizikom od razvoja autoprotutijela protiv gušteračnih otočića. Moguće je ipak da to ne vrijedi u svim populacijama [7].

Zasad se smatra da postoji povezanost između manjka vitamina D i rizika od autoimunosti, ali nema dovoljno dokaza za utvrđivanje uzročnosti [5]. Posljedično stvari zasad tumačimo kao puku povezanost. Moguće je da ono što mijenja razine vitamina D zapravo mijenja rizik od dijabetesa tipa 1. Održavanje dovoljne razine vitamina D u djetinjstvu ostaje razborita mjera [8].

Incidencija šećerne bolesti tipa 1 u djece znatno se razlikuje u svijetu, a jedan je od najjasnijih zemljopisnih obrazaca gradijent sjever-jug. Sjevernoeuropske zemlje (Finska, Švedska, Norveška) imaju najveće stope incidencije, dok sredozemna (uz iznimku Sardinije, u Italiji) i ekvatorijalna područja bilježe znatno manje [9]. Ta raspodjela dijelom odražava stvaranje vitamina D u koži, koje ovisi o izloženosti UV zračenju u pojasu 290–315 nm (UVB). Količina UVB-a koja dođe do kože naglo pada kako se kut sunčeve svjetlosti povećava. Iznad otprilike 35° sjeverno ili južno stvaranje je u koži tijekom zimskih mjeseci najmanje moguće [9].

To se ograničenje stvaranja u koži pridodaje kraćem boravku na otvorenom, odjeći koja pokriva kožu i onečišćenju zraka. Zajedno bi to moglo povećati rizik od dijabetesa tipa 1, možda i preko manjeg stvaranja vitamina D [9]. Osobe tamnije kože vitamin D stvaraju sporije, što pogoršava stanje među doseljenicima iz ekvatorijalnih u sjeverna područja. Zemljopisna širina ipak nije jedina promjenjiva veličina. Sardinija, iako je na južnoj širini, ima incidenciju šećerne bolesti tipa 1 usporedivu s Finskom, vjerojatno zbog genetskih posebnosti vezanih uz HLA (humani leukocitni antigen) [10]. Zemljopisna se širina čini prije populacijskim biljegom razine vitamina D. Dijabetes tipa 1 ima višečimbenički uzrok (više uzroka), pa je za njegovu pojavu potrebno nekoliko stvari.

Da, sezonski obrazac postoji. Epidemiološki registri sa sjeverne i s južne polutke dosljedno potvrđuju sezonski obrazac dijagnoze šećerne bolesti tipa 1. Incidencija je novootkrivenih slučajeva veća u jesen i zimu, s vrhuncem u hladnim mjesecima, a manja ljeti [11]. Taj je obrazac izraženiji u starije djece i adolescenata nego u djece mlađe od pet godina. Razine vitamina D u serumu uglavnom su najniže krajem zime i početkom proljeća, a najviše krajem ljeta. Poklapanje najniže točke koncentracije vitamina D s vrhuncem dijagnoza dijabetesa tipa 1 tumačilo se kao sezonsko smanjenje zaštitnog moduliranja imunosnog sustava [9].

Ta je povezanost ipak vrlo vjerojatno tek slučajnost jer vitamin D nije jedini upleteni sezonski čimbenik. Infekcije enterovirusima, osobito Coxsackie B, također imaju sličan sezonski obrazac i mogući su okidač autoimunosti otočića [9]. Druga je opažena pojava učinak godišnjeg doba rođenja. Čini se da djeca rođena u proljeće imaju blago veći rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 1. Moguća su objašnjenja niska majčina razina vitamina D u posljednjem tromjesečju ili izloženost virusima oko rođenja. Današnji model tu sezonalnost objašnjava kao zbroj više izloženosti: manjka vitamina D, virusa i prehrambenih promjena, i to na podlozi genetske sklonosti (osobito HLA), kao što pokazuje slika ispod [11] [12].

Da, povezanost postoji. Razvoj beta-stanica gušterače i imunosno programiranje ploda odvijaju se u maternici. To je navelo na pomisao da bi majčina razina vitamina D mogla utjecati na rizik od šećerne bolesti tipa 1 u djeteta. U majke je niska razina vitamina D u trećem tromjesečju povezana s povećanim rizikom za dijete. Povezanost se pojavljuje prije svega uz genetsku sklonost vezanu uz receptor za vitamin D [13] [14]. Nije dokazan zaštitni učinak majčina uzimanja vitamina D na autoimunost otočića u budućeg djeteta [5].

Predloženo je ključno razdoblje drugo i treće tromjesečje, kad se razvijaju timus i endokrine stanice gušterače, a novorođenački se imunosni sustav baždari. Nijedna međunarodna smjernica ne preporučuje uzimanje vitamina D u trudnoći posebno radi sprječavanja šećerne bolesti tipa 1 u djeteta [5]. Neke smjernice ipak predlažu u trudnoći dodatak iznad uobičajenog unosa od 600 IJ/dan, bez prelaska 4000 IJ/dan, gornje podnošljive granice [15] [16]. Moguće koristi su manji rizik od preeklampsije, smrti ploda u maternici, prijevremenog poroda, ploda malog za gestacijsku dob i novorođenačke smrti [15]. Dozu ipak treba odrediti zajedno s liječnikom koji ti prati trudnoću. Održavanje dovoljne razine vitamina D u trudnoći (po mogućnosti zdravim načinom života) dobra je preporuka, s koristima i za majčino i za plodovo zdravlje.

Uzimanje vitamina D u djetinjstvu povezano je s nešto manjim rizikom od kasnije šećerne bolesti tipa 1. Ta je povezanost ipak mala i potječe iz promatračkih istraživanja slabe kakvoće. Ne postoje randomizirana kontrolirana ispitivanja s dovoljnom statističkom snagom koja bi uzimanje vitamina D u djetinjstvu provjerila kao zaštitni čimbenik za razvoj šećerne bolesti tipa 1 [5]. Promatračka su istraživanja ranjiva na mnoge zbunjujuće čimbenike (druge razlike među uspoređivanim skupinama, koje ishod mogu objasniti same).

Obitelji u kojima se vitamin D uzima u većim dozama uglavnom se razlikuju od onih koje koriste manje doze ili ih uopće ne koriste. Zasad se uzimanje vitamina D ne preporučuje za sprječavanje šećerne bolesti tipa 1. Rano otkrivanje počiva na probiru autoprotutijela u osoba s velikim rizikom; samo testiranje ne snizuje rizik od razvoja bolesti, nego je otkriva prije pojave simptoma. Može se koristiti i teplizumab, radi odgode napredovanja iz stadija 2 u stadij 3 (vrlo skup). Redovito uzimanje vitamina D u dojenčadi i djece preporučuje se radi sprječavanja rahitisa [17]. Moglo bi smanjiti i rizik od dišnih infekcija, ali su dokazi za taj učinak slabiji [15].

Majčino mlijeko sadrži vrlo malo vitamina D, nedovoljno za potrebe dojenčeta. Isključivo dojena dojenčad koja ne dobiva dodatak vitamina D izložena je opasnosti od (blagog) manjka vitamina D, osobito zimi i na sjevernim širinama. Sva dojena ili djelomično dojena dojenčad mora dobivati 400 IJ/dan vitamina D od prvih dana života, uz veće doze u nedonoščadi (prilagođene težini) [17]. Dojenčad hranjena pripravkom ne treba dodatak ako popije otprilike litru obogaćenog pripravka dnevno.

Ako popiju manje, i njima treba 400 IJ/dan. Proučena je i mogućnost da dodatak od 6400 IJ/dan uzima dojilja [18]. Ta doza mlijekom osigurava vitamin D koji je dojenčetu potreban. Manje majčine doze, čak i od 2400 IJ/dan, nisu bile dovoljne [18]. Doza od 6400 IJ/dan ipak prelazi uobičajenu granicu od 4000 IJ/dan, pa se koristi samo po liječničkom savjetu i pod liječničkim nadzorom. Nakon prve godine preporučen unos raste na 600 IJ/dan za djecu između 1 i 18 godina.

Da, pri visokim dozama. Otrovanje vitaminom D je rijetko i nastupa pri visokim dozama uzimanima dugotrajno. Glavno je očitovanje hiperkalcemija i hiperkalciurija (previše kalcija u mokraći), kao posljedica prekomjernog upijanja kalcija u crijevu. Klasičan je biokemijski prag za otrovanje razina vitamina D u serumu iznad 150 ng/mL (375 nmol/L), obično uz vrlo nisku razinu paratireoidnog hormona (potisnut PTH). Kalcij u krvi doseže vrijednosti iznad 11 mg/dL (2,75 mmol/L) i prati ga hiperkalciurija. Simptomi otrovanja vitaminom D obuhvaćaju gubitak teka, mučninu, povraćanje, zatvor, poliuriju, polidipsiju, mišićnu slabost, smetenost. U teškim se oblicima pojave bubrežni kamenci, nefrokalcinoza (raširena kalcifikacija u bubrezima), akutno zatajenje bubrega, pankreatitis, poremećaji ritma i kalcifikacije žila [19].

Ukupni dnevni unos vitamina D, iz hrane i dodataka, dugoročno ne bi smio prijeći, po dobnim skupinama [16]:

• 1000 IJ/dan — dojenčad ispod 6 mjeseci;
• 1500 IJ/dan — između 6 i 12 mjeseci;
• 2500 IJ/dan — između 1 i 3 godine;
• 3000 IJ/dan — između 4 i 8 godina;
• 4000 IJ/dan — iznad 9 godina, uključujući trudnoću i dojenje.

Kliničko otrovanje obično traži dugotrajan unos iznad 10000 IJ/dan kroz nekoliko mjeseci. U dojenčadi i djece otrovanje gotovo uvijek nastane zbog pogrešaka u doziranju. Pridržavanje preporučenih doza po dobnim skupinama i izbjegavanje spoja s prekomjernim unosom kalcija znatno smanjuje taj rizik [19].

Stvaranje vitamina D u koži pokreće isključivo UV zračenje u pojasu 290–315 nm (UVB). Do površine tla dođe samo oko 1% UVB-a koji dolazi sa sunca. Količina koja dođe do kože ovisi o zenitnom kutu sunca, dakle o zemljopisnoj širini, godišnjem dobu i dobu dana. Na širinama iznad 35° stvaranje je u koži zimi najmanje moguće ili ga uopće nema [9]. Na djelotvornost stvaranja vitamina D u koži utječe i kožni fototip. Osobe vrlo svijetle kože (Fitzpatrick tip I) znatne količine vitamina D stvore za 10–15 minuta izlaganja lica i ruku ljetnom suncu. Osobama tamne kože (tipovi V–VI) trebaju mnogo dulja izlaganja.

Izlaganje suncu ne preporučuje se kao glavna strategija za podizanje razine vitamina D jer je UVB glavni uzročni čimbenik za rak kože, uključujući melanom. Izravno izlaganje suncu treba čak i izbjegavati u dojenčadi ispod šest mjeseci. Starija bi djeca trebala koristiti zaštitnu odjeću, šešire i kremu za sunčanje sa zaštitnim faktorom od najmanje 15–30. Umjetni su solariji kontraindicirani jer su razvrstani kao karcinogeni skupine 1. Gradijent sjever-jug doista upućuje na ulogu izloženosti UVB-u u incidenciji šećerne bolesti tipa 1. Ipak, medicinska preporuka ostaje dobivanje vitamina D iz namirnica, eventualno obogaćenih, i iz dodataka, a ne dugotrajnim izlaganjem suncu [17].

Kalcitriol je aktivan hormonski oblik vitamina D, a alfakalcidol je preteča koja zaobilazi ograničavajući bubrežni korak i u jetri se pretvara u kalcitriol. Oba djeluju izravno na receptor za vitamin D [6].

Kalcitriol dan pacijentima s novootkrivenom šećernom bolešću tipa 1 nema učinka na očuvanje preostale funkcije beta-stanica, na potaknuti C-peptid ni na smanjenje HbA1c. Kalcitriol ili alfakalcidol zato se ne preporučuju za sprječavanje ni za metabolički nadzor kod šećerne bolesti tipa 1 [20].

„Medeni mjesec”, odnosno djelomična remisija, prolazno je razdoblje koje se može pojaviti nakon dijagnoze. U njemu se preostala funkcija beta-stanica djelomično oporavi, potreba za inzulinom katkad padne na nulu, a nadzor glukoze se ustali. Očuvanje čak i male količine vlastitog lučenja inzulina klinički je važno. Povezano je s manjom promjenjivošću glukoze, s manje hipoglikemija i s manjim rizikom od dugoročnih mikrovaskularnih komplikacija. Vitamin D predložen je kao dopunsko sredstvo za produljenje te faze, zbog svog odličnog sigurnosnog profila i velike prevalencije njegova manjka na početku bolesti [21].

Nažalost, nema uvjerljivih dokaza o koristi uzimanja vitamina D radi produljenja medenog mjeseca [22]. Nijedna današnja smjernica ne preporučuje vitamin D kao standard za produljenje medenog mjeseca [22]. Današnja istraživanja ispituju spojeve vitamina D s drugim tvarima, gdje vitamin D djeluje kao dopunsko sredstvo koje modulira imunosni sustav, a zasad nemaju praktičnih zaključaka [4].