Auto-anticorps spécifiques du diabète de type 1

Un auto-anticorps est une protéine de type immunoglobuline, que ton système immunitaire (les lymphocytes B) produit comme une arme moléculaire contre les agresseurs. La différence essentielle par rapport à un anticorps habituel réside dans sa cible. Normalement, les anticorps reconnaissent des agents étrangers, tels que les bactéries ou les virus. Un auto-anticorps, lui, attaque une structure propre de ton corps : une protéine, une enzyme, un récepteur ou un composant d'une cellule. Cette confusion entre le soi et le non-soi est à l'origine des maladies auto-immunes [1].

En pratique, les auto-anticorps te sont utiles avant tout comme marqueurs de maladie. S'ils apparaissent dans ton sang, cela signifie que ton système immunitaire a déclenché une réaction dirigée contre l'un de tes propres tissus. Dans le cas du DT1, les auto-anticorps ne sont pas responsables de la destruction des cellules bêta du pancréas. Celle-ci est réalisée par les lymphocytes T cytotoxiques (ceux qui tuent directement), aidés par les lymphocytes T auxiliaires, par les macrophages et par les cellules dendritiques. La présence des auto-anticorps signale l'existence du processus auto-immun et permet d'établir le diagnostic de DT1 même avant que ta glycémie ne dépasse les valeurs normales [1].

Le DT1 est une maladie auto-immune. Ton système immunitaire identifie par erreur les cellules bêta du pancréas (celles qui produisent l'insuline) comme une menace et les attaque [1]. Les auto-anticorps apparaissent parce que les lymphocytes B (des cellules du système immunitaire) sont activés. Ils commencent alors à produire des anticorps contre certaines structures des cellules bêta, ou même contre l'insuline elle-même. La cause exacte de cette réaction erronée n'est pas complètement élucidée. On suppose une combinaison entre une prédisposition génétique (surtout le système HLA, antigène leucocytaire humain) et certains facteurs déclencheurs de l'environnement [2]. Parmi ces facteurs figurent les infections virales, les modifications du microbiote intestinal ou d'autres influences encore insuffisamment comprises.

L'apparition des auto-anticorps n'est pas un événement brusque. Ils peuvent apparaître plusieurs mois ou années avant que tu ne présentes les manifestations cliniques du DT1. Le type et l'ordre d'apparition varient énormément d'une personne à l'autre [3]. Ce long intervalle entre le début de l'auto-immunité et l'apparition de l'hyperglycémie explique pourquoi le DT1 a des stades précliniques. Si tu as un risque élevé, le dosage des auto-anticorps peut identifier la maladie alors que les cellules bêta fonctionnent encore presque normalement.

Les quatre auto-anticorps reconnus internationalement comme marqueurs standardisés du DT1 sont :

• les anticorps anti-insuline (IAA) ;
• les anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GADA) — dirigés en particulier contre l'isoforme GAD65 (l'une des deux variantes de l'enzyme) ;
• les anticorps anti-tyrosine phosphatase (IA-2A ou anti-antigène insulaire 2) ;
• les anticorps anti-transporteur de zinc 8 (ZnT8A) [4].

Ce panel est recommandé dans deux situations. Il sert au dépistage du DT1 présymptomatique chez les personnes à haut risque et à la classification du diabète de l'adulte, lorsqu'il existe une suspicion de diabète auto-immun [5] [6].

Chacun des quatre auto-anticorps reconnaît une cible différente des cellules bêta pancréatiques, d'où la complémentarité du panel. Si un anticorps est négatif, la positivité des autres peut suffire à établir la présence de l'auto-immunité. De tous, le GADA est le plus fréquemment rencontré chez l'adulte, tandis que l'IAA apparaît le plus tôt chez le jeune enfant. L'IA-2A signale un risque accru de progression rapide vers l'hyperglycémie, et le ZnT8A est utile surtout lorsque les trois autres anticorps sont absents [7]. Lorsqu'on cherche à confirmer la nature auto-immune du diabète, l'évaluation combinée des quatre auto-anticorps offre la plus grande probabilité de confirmer le diagnostic.

Les anticorps GADA sont des auto-anticorps dirigés contre l'enzyme appelée décarboxylase de l'acide glutamique, qui existe sous deux formes principales, GAD65 et GAD67. Les tests cliniques utilisés en pratique détectent en particulier les anticorps anti-GAD65 [4]. Cette enzyme se trouve dans les cellules bêta du pancréas, mais aussi dans les neurones qui produisent le neurotransmetteur GABA. C'est pourquoi le taux de GADA peut aussi être élevé dans quelques affections neurologiques rares, un point important pour l'interprétation de ton résultat.

Dans le contexte du DT1, le GADA est l'auto-anticorps le plus fréquemment identifié chez l'adulte et, avec l'IA-2A, il persiste le plus longtemps après le diagnostic [8]. Le GADA est le principal auto-anticorps à doser chez l'adulte chez qui l'on suspecte un DT1 : c'est l'examen de première intention. Si tu as déjà un diabète et qu'on te découvre seulement un GADA positif, sans autres auto-anticorps présents, l'évolution vers la dépendance à l'insuline est habituellement plus lente. Mais le rythme varie beaucoup d'une personne à l'autre, et c'est ton médecin qui fixe le moment où l'insuline est instaurée. Ce profil est caractéristique de la forme auto-immune du diabète de type 1 de l'adulte, appelée LADA (diabète auto-immun latent de l'adulte).

Les anticorps IA-2A sont dirigés contre une enzyme de la classe des tyrosine phosphatases, également appelée antigène insulaire 2 ou ICA512. Cette enzyme est localisée sur la membrane des granules sécrétoires des cellules bêta. Les granules sécrétoires sont des structures à l'intérieur des cellules bêta qui stockent l'insuline avant qu'elle ne soit libérée dans le sang. La destruction des cellules bêta dans le cadre du processus auto-immun expose cette protéine au système immunitaire, qui réagit en produisant des IA-2A [4].

L'IA-2A a une signification clinique particulière, car il indique un risque indépendant et accru de progression vers le DT1 symptomatique (stade 3) [9]. Pour cette raison, la surveillance des personnes ayant un IA-2A isolé se fait de la même manière que pour celles présentant plusieurs auto-anticorps [6]. L'IA-2A est plus fréquent chez l'enfant et l'adolescent que chez l'adulte. Sa combinaison avec le GADA, l'IAA ou le ZnT8A signale une auto-immunité avancée et une probabilité élevée d'évolution rapide vers une hyperglycémie cliniquement manifeste [10].

Les anticorps IAA sont des auto-anticorps dirigés contre l'insuline, l'hormone produite par les cellules bêta du pancréas. Leur particularité est que leur cible est aussi le produit final des cellules agressées, ce qui fait de l'IAA un marqueur direct de la reconnaissance auto-immune de l'insuline. Chez le jeune enfant ayant une prédisposition génétique pour le DT1, l'IAA est généralement le premier auto-anticorps qui apparaît dans le sang. Il peut précéder de plusieurs années le début clinique de la maladie [3].

Un aspect pratique est important pour toi. L'IAA ne peut pas être mesuré de manière fiable après que tu as commencé le traitement par insuline. Ton organisme produit alors naturellement des anticorps contre l'insuline exogène, et ceux-ci ne peuvent pas être distingués des auto-anticorps proprement dits. Pour cette raison, le dosage de l'IAA n'est utile qu'avant le début de l'insulinothérapie, en particulier chez l'enfant ou dans le cadre du dépistage du DT1 présymptomatique [4].

Les anticorps ZnT8A visent une protéine appelée transporteur de zinc 8, présente dans la membrane des granules d'insuline des cellules bêta. Ce transporteur a pour rôle d'apporter des ions zinc à l'intérieur des granules, et le zinc est essentiel pour le stockage local de l'insuline sous forme cristallisée stable. Les anticorps ZnT8A montrent que le système immunitaire a reconnu cette protéine comme cible, et non que le transporteur serait défectueux [11].

Décrit en 2007, le ZnT8A est le dernier à avoir été inclus parmi les quatre auto-anticorps standardisés. Il a une utilité clinique particulière comme test complémentaire. On soupçonne parfois que ton diabète est en réalité de type 1, alors que le GADA, l'IA-2A et l'IAA sont négatifs. Dans cette situation, la présence du ZnT8A peut confirmer la nature auto-immune de ta maladie [7]. L'inclusion du ZnT8A dans le panel standard a augmenté la sensibilité diagnostique (la proportion des cas réels que les tests dépistent). Elle a ainsi réduit le nombre de cas étiquetés à tort comme DT1 idiopathique ou comme DT2 atypique.

Les auto-anticorps spécifiques du DT1 ont une spécificité élevée (ils donnent très rarement des résultats positifs chez des personnes indemnes de la maladie). Un résultat positif confirmé indique, dans la grande majorité des cas, un processus auto-immun dirigé contre les cellules bêta [7]. Plus le nombre d'auto-anticorps positifs est élevé, plus la valeur diagnostique augmente. Si tu présentes deux auto-anticorps ou plus de façon persistante, l'évolution vers un DT1 cliniquement manifeste est considérée comme presque certaine à long terme. Cela reste vrai même si ta glycémie est encore normale au moment du test [10].

En revanche, la sensibilité d'un seul auto-anticorps est limitée, c'est pourquoi on dose toujours l'ensemble du panel standardisé. Un résultat positif unique doit être confirmé par un second test. Idéalement, il se fait dans un laboratoire participant au programme international de standardisation du dosage des auto-anticorps (en anglais Islet Autoantibody Standardization Program, abrégé IASP). Tu peux demander au laboratoire s'il participe à ce programme. Une part importante des enfants ayant un seul auto-anticorps se négativent en effet lors des tests ultérieurs [6]. Ce second test évite à la fois le sous-diagnostic et le diagnostic erroné de DT1 chez une personne dont le résultat est faussement positif.

Oui. La présence d'un auto-anticorps pancréatique dans ton sang n'équivaut pas au diagnostic de DT1 et ne garantit pas l'apparition de la maladie. Une part importante des personnes ayant un seul auto-anticorps positif, surtout dans l'enfance, se négativent spontanément lors des tests répétés, sans que le diabète apparaisse jamais. Ton risque de progression dépend de plusieurs facteurs, comme le nombre d'auto-anticorps présents, leur titre (quantité), l'âge auquel ils apparaissent, le type d'auto-anticorps et la prédisposition génétique [9].

Si tu as de manière persistante deux auto-anticorps ou plus, ton risque d'évolution vers un DT1 symptomatique est très élevé à long terme. L'intervalle jusqu'à l'apparition de l'hyperglycémie peut toutefois se compter en mois, en années, voire en décennies [10]. Cette phase d'auto-immunité sans diabète cliniquement manifeste est appelée stade 1 du DT1 (avec glycémie normale) ou stade 2 (avec dysglycémie). La dysglycémie désigne des valeurs de glycémie au-dessus de la normale, mais en dessous du seuil du diabète. Cette phase permet une surveillance attentive, menée avec ton diabétologue. C'est lui qui fixe ce qui est suivi (la glycémie et l'hémoglobine glyquée, c'est-à-dire la moyenne des glycémies des derniers mois) et à quels intervalles. C'est lui aussi qui interprète tes résultats. Ce suivi t'aide à éviter un début brusque par acidocétose diabétique, lorsque l'hyperglycémie apparaît finalement, comme le montre la figure ci-dessous [12].

Oui, c'est possible. Une petite partie des patients atteints de DT1 n'ont aucun auto-anticorps détectable au moment du diagnostic [13]. Un test négatif pour les auto-anticorps n'exclut pas le diagnostic de DT1, quel que soit ton âge. La suspicion reste forte surtout si tu as moins de 35 ans (le seuil d'âge utilisé dans les recommandations pour le diagnostic du DT1 chez l'adulte). Elle reste forte aussi si tu ne présentes pas de caractéristiques cliniques de DT2 ni de diabète monogénique (une forme rare de diabète, due à un seul gène modifié) [14].

Dans ce cas, le diagnostic s'oriente vers le DT1 d'après le tableau clinique et l'évolution rapide vers la dépendance à l'insuline. Le faible taux de peptide C (un témoin de l'insuline produite par l'organisme) va dans le même sens [6]. Une partie de ces cas pourrait s'expliquer par les limites techniques des tests. Les auto-anticorps peuvent être présents en concentrations trop faibles, ou dirigés contre des structures (antigènes) non encore incluses dans le panel standard. Cette catégorie correspond à la forme appelée DT1 idiopathique. Elle se caractérise par une insulinopénie permanente (l'organisme ne produit pratiquement plus d'insuline) et une tendance à l'acidocétose, mais sans preuves d'auto-immunité [15].

Parfois. Le taux des auto-anticorps peut diminuer progressivement après que tu as reçu le diagnostic de DT1 stade 3, et certains peuvent devenir indétectables aux tests ultérieurs. Ce phénomène s'explique par l'épuisement des antigènes. À mesure que tes cellules bêta sont détruites presque en totalité, la source qui stimule le système immunitaire disparaît, et la production d'auto-anticorps diminue [8]. Les quatre auto-anticorps standardisés ont cependant un comportement différent. Le GADA et l'IA-2A persistent le plus longtemps, parfois des années ou des décennies après le diagnostic. Le ZnT8A baisse plus vite, surtout pendant les 5 premières années [8].

Dans le cas des anticorps IAA, la situation est particulière. Après que tu as commencé l'insulinothérapie, ton organisme produit des anticorps contre l'insuline exogène. Ils ne peuvent pas être distingués des auto-anticorps initiaux. C'est pourquoi le test n'est plus interprétable. Cette dynamique explique pourquoi, si tu veux clarifier le type de diabète après plusieurs années de traitement par insuline, le dosage des auto-anticorps ne doit pas inclure l'IAA. Toutefois, un résultat négatif n'exclut pas l'origine auto-immune de la maladie.

Oui. La recherche sur l'auto-immunité du DT1 a identifié plusieurs auto-anticorps encore absents du panel standardisé de routine, mais activement étudiés. Parmi eux, on compte les anticorps anti-tétraspanine 7 (TSPAN7), une protéine des granules des cellules bêta apparentée à l'antigène IA-2. S'y ajoutent les anticorps anti-chromogranine A. Sont aussi étudiés des auto-anticorps dirigés contre de nouvelles structures des protéines des cellules bêta. Ces structures apparaissent à la suite de modifications survenues au fil du temps, comme un vieillissement prématuré de ces cellules [11].

L'intégration de ces marqueurs supplémentaires a deux buts. Le premier est d'identifier les cas où le DT1 est présent, mais où les quatre auto-anticorps classiques sont négatifs (forme apparemment idiopathique). Le second est d'affiner l'estimation du risque de progression chez les personnes ayant une auto-immunité déjà confirmée [15]. Actuellement, ces tests restent du domaine de la recherche. Il est probable que la liste des auto-anticorps utilisés couramment s'élargisse dans les prochaines années. Tu pourras alors bénéficier d'un diagnostic plus sûr et d'une meilleure évaluation du risque.