Tip 1 diyabet için perinatal risk faktörleri

Daha yüksek doğum ağırlığı (4000 g üzerinde), çocuklukta tip 1 diyabet geliştirme riskini biraz artırır. Doğum ağırlığı 4 kg üzerinde olan yenidoğanlarda risk yaklaşık %10 daha yüksektir; her 500 g artış için yaklaşık %3'lük doğrusal bir yükselme görülür [1]. Tip 2 diyabette hem düşük hem de yüksek doğum ağırlığı riski artırır. Tip 1 diyabette ise düşük doğum ağırlığı (2500 g altında) koruyucu bile görünmektedir.

Öne sürülen mekanizma, hızlandırıcı varsayımıyla ilgilidir. Daha ağır bir yenidoğanın insülin gereksinimi daha fazladır; bu da pankreasın beta hücrelerini aşırı yükler. Böylece bu hücreler bağışıklık sistemi için daha görünür duruma gelir. Etki küçük olsa da tip 1 diyabetin perinatal etmenleri üzerine yapılan araştırmalarda en iyi yinelenen bulgulardan biridir.

Sezaryenle doğum, çocuğun tip 1 diyabet geliştirme riskinde normal doğuma kıyasla yaklaşık %20'lik bir artışla birlikte görülmüştür [2]. Başlıca varsayım, sezaryenle doğan yenidoğanların annenin vajinal ve bağırsak mikrobiyotasına maruz kalmaması ve bunun erken bağırsak kolonizasyonunu değiştirerek Bacteroides ile Bifidobacterium düzeylerini düşürmesidir.

Ancak son çalışmalar nedensellik savını belirgin biçimde zayıflattı [3]. Örneğin, genetik riski yüksek çocukları doğumdan başlayarak izleyen ileriye dönük TEDDY çalışması, sezaryen ile çocukta daha sonra ortaya çıkan tip 1 diyabete özgü otoimmünite arasında bir ilişki bulmadı. Bugün bu ilişki olanaklı sayılıyor; ancak çeşitli karıştırıcı etmenler ek riskin bir bölümünü açıklayabilir.

Evet, emzirme tip 1 diyabete karşı küçük bir koruyucu etki sağlıyor görünmektedir. Uzun süreli emzirme (6 ayın üzerinde) tip 1 diyabet riskini %61, en az 2–3 ay süren yalnızca anne sütüyle beslenme ise %32 azaltır. Uzun süreli emzirmeye kıyasla hiç emzirmemek, tip 1 diyabet için yaklaşık 2,5 kat daha yüksek bir riskle birlikte görülür [4]. En büyük fark, ne kadar az olursa olsun emzirmek ile hiç emzirmemek arasında gibi görünüyor.

Emzirmenin koruyucu mekanizmaları arasında immünoglobulin aktarımı (bağırsak mukozasını koruyan A tipi), yararlı bakterilerin (Bifidobacterium) desteklenmesi, bağırsak engelinin güçlenmesi ve karmaşık besinlere maruz kalmanın gecikmesi yer alır. Bununla birlikte, hidrolize mamalarla inek sütü proteinlerinden kaçınmak tip 1 diyabet riskini azaltmaz.

Katı besinlerin başlanma zamanı önemli görünüyor ve en uygun pencere büyük olasılıkla yaşamın 4 ile 6. ayları arasındadır. Glutenin 3–6 ayda başlanması (3 aydan önceye kıyasla), tip 1 diyabet riskinde belirgin bir azalmayla birlikte görülür [4]. Glutenin çok geç başlanması (9 aydan sonra) riski artırabilir, ancak bu doğrulanmış değildir.

Riski yüksek çocuklarda glutenin 6. aydan 12. aya ertelenmesi tip 1 diyabet riskini artırmaz [5]. Yalnızca başlama zamanı değil, tüketilen glutenli tahıl miktarı da önemli olabilir. Biyolojik açıklama, bağırsak bağışıklık sisteminin olgunlaşması üzerinde odaklanır. 4–6 ay penceresinde, bağırsakla ilişkili lenfoid doku besinleri tolere etmeyi öğrenir. Besinlerin çok erken (engel olgunlaşmamışken) ya da çok geç (öğrenme penceresi kaçırılmışken) başlanması, tolerans yerine bağışıklık etkinleşmesini kolaylaştırabilir.

Beslenmeye erken katılan inek sütünün tip 1 diyabeti tetiklediği varsayımı, araştırmalara on yıllarca egemen oldu. Erken gözlemsel çalışmalar belirgin ilişkiler gösterdi. Moleküler benzerlik varsayımı, sığır serum albümininin (BSA) pankreasın beta hücrelerine ait bir otoantijenle çapraz tepkimelere yol açtığını öne sürüyordu. Hatta inek sütünün daha geç başlanması (2–3 aydan sonra) tip 1 diyabet için daha düşük bir riskle birliktedir [4].

İleri derecede hidrolize kazein maması, ortanca 11,5 yıllık bir izlem süresi boyunca geleneksel inek sütü mamasıyla karşılaştırıldı. Tip 1 diyabet insidansı benzerdi; yani hidrolize mamanın hiçbir etkisi olmadı [6]. İnek sütündeki bozulmamış proteinler önemli bir tetikleyici olsaydı, hidrolize mamanın insidansı azaltması gerekirdi; ama azaltmadı. Anti-BSA antikorlarıyla beta hücresi otoantijeni arasındaki çapraz tepkime moleküler düzeyde hiçbir zaman kanıtlanmadı. Bu nedenle inek sütüne maruz kalmak en fazla küçük bir düzenleyici etmen olarak kalır. Ondan kaçınmak, tip 1 diyabeti önleme stratejisi olarak önerilemez.

Genel olarak erken doğum (37 haftanın altında), tip 1 diyabet için biraz artmış bir riskle birlikte görülür. Çok erken doğum (32 haftadan önce) zamanında doğumdakinden daha düşük bir riskle, 32–36 haftada doğum ise hafifçe artmış bir riskle birliktedir [3]. Ancak orta ve geç prematüre doğumlar sayıca baskındır; bu da genel olarak hafifçe artmış riski açıklar.

Çok erken doğan çocukların bağışıklık sistemi doğumda çok olgunlaşmamıştır. Ayrıca akciğer olgunlaşması için annelere verilen glukokortikoitlere maruz kalırlar. Bu maruziyet ve pankreasın beta hücrelerinin gelişimindeki farklar, (görünürde çelişkili olan) koruyucu etkiyi açıklayabilir.

Evet, daha ileri anne yaşı, çocukta biraz artmış bir tip 1 diyabet riskiyle birlikte görülür. İlişki doğrusal görünüyor: anne yaşındaki her beş yıllık artış için riskte %5–10'luk bir yükselme, belirli bir yaşta durmaksızın sürüyor. Bu ilişki; doğum ağırlığı, gebelik haftası, doğum sırası, annede diyabet ve emzirme için düzeltme yapıldıktan sonra da sürer [7]. Baba yaşı, tip 1 diyabet riskiyle açık bir ilişki göstermedi.

Öne sürülen mekanizmalar arasında annenin yaşamı boyunca bazı çevresel etmenlere maruz kalmasının birikmesi ve yaşla ilişkili epigenetik değişiklikler yer alır. Yaş ilerledikçe annenin beden kitle indeksinin artması ve bağışıklık işlevindeki olası değişiklikler de katkıda bulunuyor olabilir. Yine de etki küçüktür. Yaşınız, çocuğunuzun tip 1 diyabet riski için ek bir kaygı nedeni olmamalıdır.

Gebelik sırasında annede görülen bazı enfeksiyonlar çocukta tip 1 diyabet riskini artırabilir; ancak etki enfeksiyon türüne göre büyük ölçüde değişir. Genel olarak gebelikteki anne enfeksiyonları riski %31 artırır; enterovirüs enfeksiyonlarında etki daha belirgindir (%54 artmış risk) [8]. En sağlam biçimde gösterilmiş ilişki konjenital kızamıkçıkladır. Konjenital kızamıkçık sendromlu çocukların yaklaşık %12–20'sinde tip 1 diyabet gelişir, %40'tan fazlasında ise glukoz tolerans bozuklukları görülür.

Annede sitomegalovirüs enfeksiyonu yaklaşık dört kat daha yüksek bir riskle birlikte görülmüştür, ancak veriler sınırlıdır. İlk üç aydaki solunum yolu enfeksiyonları, çocukta daha sonra tip 1 diyabet ortaya çıkışıyla ilişkili olabilir. Ancak bu ilişki doğrulanmış değildir. COVID-19'a gelince, gebelikte annede görülen enfeksiyon için henüz yeterli kanıt yok.

Evet, annenin gebelik diyabeti, çocukta neredeyse iki katına çıkan bir tip 1 diyabet riskiyle birliktedir. Gebelik diyabeti, çocukta tip 1 diyabet riskini 1,94'lük bir olasılık oranıyla (odds ratio, OR) artırır [9]. Annede önceden var olan tip 1 diyabet riski daha da artırır (tahminler çalışmaya göre 3 ile 11 kat arasında değişir).

Hızlandırıcı varsayımı, rahim içi hipergliseminin çocukta insülin direncini programladığını, beta hücrelerinin metabolik yükünü artırdığını ve sonrasında otoimmün yıkımı hızlandırdığını söyler. Öne sürülen ikinci mekanizma epigenetik programlamadır. Gebelik diyabetinin göbek kordonu kanında DNA metilasyon değişikliklerine yol açtığı düşünülür. Maruz kalan çocuklarda böylece hızlanmış bir epigenetik yaşlanma görülür. Suçlanan üçüncü mekanizma, annenin tip 1 diyabete genetik yatkınlığının çocuğa geçmesidir; anne daha sonra kendisi de otoimmün diyabet geliştirebilir (aşağıdaki şekle bakın).

İlk doğanlarda, küçük kardeşlere kıyasla biraz daha yüksek bir tip 1 diyabet riski var gibi görünüyor. Ancak etki küçüktür ve bütün çalışmalarda görülmez. Çocuğun ilk beş yaşında daha belirgin ve daha tutarlıdır, sonra yaşla birlikte azalır [10].

Olası bir açıklama olarak hijyen varsayımı, ilk doğanların büyük kardeşi olan çocuklara göre erken mikrobiyal maruziyetinin daha az olduğunu ve bunun bağışıklık toleransının gelişimini etkileyebileceğini öne sürer. Bugünkü kanıtlar, tip 1 diyabetin ortaya çıkışında hijyen varsayımını desteklemeye yetmiyor. Bu nedenle çocuklarınızın doğum sırasına göre ek bir kaygı duymanız için neden yok.

Yaşamın ilk yılında yinelenen antibiyotik kullanımının tip 1 diyabet için biraz artmış bir riskle birlikte olduğunu düşündüren, ancak kesin olmayan veriler var. Risk, sezaryenle doğan çocuklarda daha yüksektir. Yalnızca yaşamın ilk yılında verilen geniş spektrumlu antibiyotiklerin tip 1 diyabet için daha yüksek bir riskle birlikte olduğu görülüyor. Dar spektrumlu olanların bu yönde bir etkisi olmadı [11].

Bu ilişkiden sorumlu olanın antibiyotiklerin kendisi değil, verilme nedeni olduğu görülüyor. Bunu hesaba katmaya çalışan en yeni çalışmalar belirgin bir nedensel ilişki bulmadı. Öne sürülen mekanizma, bağırsak mikrobiyomunun bozulmasıdır [12].

Güncel verilere göre muhtemelen hayır. Yenidoğan sarılığı, tarihsel olarak tip 1 diyabet için biraz artmış bir riskle birlikte görülmüştü; ancak bu ilişki bugün belirgin biçimde zayıfladı. Günümüzde fototerapi ile tip 1 diyabet arasında artık bir ilişki görülmüyor [13].

İlişki yalnızca eski doğum kohortlarında (1973–1982) görünüyor ve son on yıllarda yok; bu da büyük olasılıkla Rh uyuşmazlığının önlenmesindeki ve fototerapi uygulamalarındaki değişiklikleri yansıtıyor [3]. Orta düzeydeki bilirubinin antioksidan özellikleri bile vardır ve kuramsal olarak beta hücrelerini koruyabilir.

Kan grubunun kendisi tip 1 diyabet için bir risk faktörü değildir. Anne ile çocuk arasındaki kan grubu uyuşmazlığı, tarihsel olarak artmış bir tip 1 diyabet riskiyle birlikte görülmüştü. Doğumdan itibaren izlenen çağdaş kohortlarda bu ilişki artık görülmüyor [3] [14].

İlginç olan, (tip 1 diyabet için riskli olan) HLA-DR3 varyantının tip 1 diyabetli çocuklarda beklenenden fazla bulunmasıdır. Bu varyant, anneyle kan grubu uyuşmazlığı olan çocuklarda da daha sık görülür. Bu ortak genetik yatkınlık, doğrudan bir nedensel bağ gerektirmeden epidemiyolojik ilişkiyi açıklayabilir.