Fatores perinatais de risco para a diabetes mellitus tipo 1

O peso mais elevado ao nascer (acima de 4000 g) aumenta ligeiramente o risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 1 na infância. Os recém-nascidos com peso superior a 4 kg têm um risco aproximadamente 10% maior, com um aumento linear de cerca de 3% por cada 500 g adicionais [1]. Na diabetes mellitus tipo 2, tanto o baixo peso como o alto peso ao nascer aumentam o risco. No caso da DM tipo 1, o baixo peso ao nascer (inferior a 2500 g) parece até ser protetor.

O mecanismo proposto está relacionado com a hipótese do acelerador. Um recém-nascido mais pesado tem uma necessidade maior de insulina, o que sobrecarrega as células beta pancreáticas. Estas tornam-se assim mais visíveis para o sistema imunitário. Embora o efeito seja modesto, é um dos mais bem replicados na investigação dos fatores perinatais da diabetes mellitus tipo 1.

O parto por cesariana foi associado a um risco da criança aproximadamente 20% maior de desenvolver diabetes mellitus tipo 1, em comparação com o parto vaginal [2]. A hipótese principal é que os recém-nascidos por cesariana não são expostos à microbiota vaginal e intestinal da mãe. Isso altera a colonização intestinal precoce, com níveis reduzidos de Bacteroides e Bifidobacterium.

No entanto, estudos recentes enfraqueceram consideravelmente o argumento causal [3]. Por exemplo, o estudo prospetivo TEDDY acompanha desde o nascimento crianças com risco genético elevado. Não encontrou associação entre a cesariana e o aparecimento posterior de autoimunidade específica da DM tipo 1 na criança. Atualmente, esta associação é considerada possível, mas diversos fatores de confusão poderiam explicar parte do risco adicional.

Sim, a amamentação parece oferecer um efeito protetor moderado contra a diabetes mellitus tipo 1. A amamentação prolongada (mais de 6 meses) reduz o risco de DM tipo 1 em 61%, e a amamentação exclusiva durante pelo menos 2–3 meses reduz o risco em 32%. Em comparação com a amamentação prolongada, a ausência de amamentação está associada a um risco aproximadamente 2,5 vezes maior de DM tipo 1 [4]. A maior diferença parece estar entre amamentar, por pouco que seja, e não amamentar de todo.

Os mecanismos protetores da amamentação incluem a transferência de imunoglobulinas (tipo A, que protege a mucosa intestinal), a promoção de bactérias benéficas (Bifidobacterium). Incluem ainda o fortalecimento da barreira intestinal e o adiamento da exposição a alimentos complexos. No entanto, evitar as proteínas do leite de vaca através de fórmulas hidrolisadas não reduz o risco de DM tipo 1.

O momento da introdução de alimentos sólidos parece ser importante, e a janela ótima situa-se provavelmente entre os 4 e os 6 meses de vida. A introdução do glúten aos 3–6 meses (em comparação com antes dos 3 meses) associa-se a uma redução significativa do risco de DM tipo 1 [4]. A introdução muito tardia do glúten (após os 9 meses) poderia aumentar o risco, mas este efeito não está confirmado.

Nas crianças de alto risco, adiar o glúten dos 6 para os 12 meses não aumenta o risco de DM tipo 1 [5]. A quantidade de cereais com glúten consumida pode ser relevante, e não apenas o momento da introdução. A explicação biológica centra-se na maturação do sistema imunitário intestinal. Na janela de 4–6 meses, o tecido linfoide associado ao intestino aprende a tolerar os alimentos. A sua introdução demasiado precoce (barreira imatura) ou demasiado tardia (janela de aprendizagem perdida) pode favorecer a ativação imunitária em vez da tolerância.

A hipótese de que o leite de vaca introduzido precocemente na alimentação desencadearia a diabetes mellitus tipo 1 dominou a investigação durante décadas. Estudos observacionais iniciais mostraram associações significativas. A hipótese da semelhança molecular propunha que a albumina sérica bovina (BSA) causava reações cruzadas com um autoantigénio das células beta pancreáticas. Além disso, a introdução mais tardia do leite de vaca (após 2–3 meses) está associada a um menor risco de DM tipo 1 [4].

A fórmula extensivamente hidrolisada de caseína foi comparada com a fórmula convencional de leite de vaca durante um período mediano de seguimento de 11,5 anos. A incidência de diabetes mellitus tipo 1 foi semelhante, ou seja, a fórmula hidrolisada não teve qualquer efeito [6]. Se as proteínas intactas do leite de vaca fossem um fator desencadeador major, a fórmula hidrolisada deveria ter reduzido a incidência, mas não o fez. A reatividade cruzada entre os anticorpos anti-BSA e o autoantigénio das células beta pancreáticas nunca foi demonstrada a nível molecular. Portanto, a exposição ao leite de vaca permanece, no máximo, um fator modulador menor. Evitá-la não pode ser recomendado como estratégia de prevenção da diabetes mellitus tipo 1.

No geral, o nascimento prematuro (antes das 37 semanas) está associado a um risco ligeiramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. O nascimento muito prematuro (antes das 32 semanas) está associado a um risco inferior ao do nascimento de termo, enquanto o nascimento entre as 32 e as 36 semanas aumenta ligeiramente o risco [3]. Existe, no entanto, uma predominância numérica dos nascimentos prematuros moderados e tardios, o que explica o ligeiro aumento global do risco.

As crianças nascidas muito prematuras têm um sistema imunitário muito imaturo ao nascer. São também expostas a glucocorticoides, administrados às mães para a maturação pulmonar. Esta exposição e as diferenças no desenvolvimento das células beta pancreáticas podem explicar o efeito protetor (aparentemente paradoxal).

Sim, a idade materna mais avançada está associada a um risco ligeiramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1 na criança. A relação parece ser linear, com um aumento de 5–10% do risco por cada cinco anos adicionais na idade da mãe, sem estabilização a uma determinada idade. A associação persiste mesmo após ajuste para o peso ao nascer, idade gestacional, ordem de nascimento, diabetes materna e amamentação [7]. A idade paterna não mostrou nenhuma associação clara com o risco de diabetes mellitus tipo 1.

Os mecanismos propostos incluem a acumulação de exposição a certos fatores ambientais ao longo da vida da mãe e as modificações epigenéticas associadas à idade. Contribuem provavelmente também o aumento do índice de massa corporal materno com o avançar da idade e possíveis alterações da função imunitária. O efeito é, no entanto, modesto. A tua idade não deve ser um motivo de preocupação adicional quanto ao risco do teu filho de diabetes mellitus tipo 1.

Certas infeções maternas durante a gravidez podem aumentar o risco de diabetes mellitus tipo 1 na criança, mas o efeito varia consideravelmente conforme o tipo de infeção. No geral, as infeções maternas na gravidez aumentam o risco em 31%, com um efeito mais pronunciado para as infeções por enterovírus (risco aumentado em 54%) [8]. A associação mais forte estabelecida é com a rubéola congénita. Aproximadamente 12–20% das crianças com síndrome de rubéola congénita desenvolvem diabetes mellitus tipo 1, e mais de 40% apresentam perturbações da tolerância à glicose.

A infeção materna por citomegalovírus foi associada a um risco aproximadamente quatro vezes maior, mas os dados são limitados. As infeções respiratórias no primeiro trimestre poderiam estar associadas ao aparecimento posterior de diabetes mellitus tipo 1 na criança. Esta associação não está, no entanto, confirmada. No que diz respeito à COVID-19, ainda não existem evidências suficientes para a infeção materna durante a gravidez.

Sim, a diabetes gestacional da mãe está associada a um risco quase duplo de diabetes mellitus tipo 1 na criança. A diabetes gestacional aumenta o risco de DM tipo 1 na criança, com uma razão de possibilidades (odds ratio, OR) de 1,94 [9]. A diabetes mellitus tipo 1 preexistente da mãe aumenta ainda mais o risco (as estimativas variam entre 3 e 11 vezes, dependendo do estudo).

A hipótese do acelerador afirma que a hiperglicemia intrauterina programa a insulinorresistência na criança, aumentando o stress metabólico das células beta e acelerando posteriormente a destruição autoimune. O segundo mecanismo proposto é a programação epigenética. A diabetes gestacional induziria modificações de metilação do ADN no sangue do cordão umbilical. As crianças expostas apresentariam assim um envelhecimento epigenético acelerado. O terceiro mecanismo implicado é a suscetibilidade genética da mãe para a DM tipo 1, que é transmitida à criança. A mãe pode até desenvolver posteriormente diabetes autoimune, como mostra a figura abaixo.

Os primogénitos parecem ter um risco ligeiramente maior de diabetes mellitus tipo 1 do que os irmãos mais novos. O efeito é, porém, pequeno e não aparece em todos os estudos. É mais pronunciado e mais constante nos primeiros cinco anos de vida da criança, diminuindo depois com a idade [10].

Como possível explicação, a hipótese da higiene postula que os primogénitos têm uma exposição microbiana precoce mais reduzida do que as crianças com irmãos mais velhos. Isso poderia afetar o desenvolvimento da tolerância imunitária. As evidências atualmente disponíveis não são suficientes para apoiar a hipótese da higiene no aparecimento da DM tipo 1. Portanto, não tens motivos de preocupação adicional em função da ordem em que os teus filhos nasceram.

Existem dados sugestivos, mas não definitivos, de que os antibióticos administrados repetidamente no primeiro ano de vida estão associados a um risco ligeiramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. O risco é maior nas crianças nascidas por cesariana. Parece que apenas os antibióticos de largo espetro administrados no primeiro ano de vida foram associados a um maior risco de DM tipo 1. Os de espetro estreito não tiveram qualquer efeito neste sentido [11].

Parece que não são os antibióticos em si os responsáveis por esta associação, mas sim o motivo pelo qual foram administrados. Os estudos mais recentes, que tentam ter em conta este facto, não encontraram associações causais significativas. O mecanismo proposto é a perturbação do microbioma intestinal [12].

Provavelmente não, segundo os dados recentes. A icterícia neonatal foi historicamente associada a um risco ligeiramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1, mas esta associação atenuou-se consideravelmente atualmente. Hoje, a fototerapia já não se associa à diabetes mellitus tipo 1 [13].

A associação parece presente apenas nas coortes de nascimento antigas (1973–1982) e ausente nas décadas recentes [3]. Isto reflete provavelmente as mudanças na profilaxia da incompatibilidade Rh e nas práticas de fototerapia. A bilirrubina em concentrações moderadas tem até propriedades antioxidantes e, teoricamente, poderia proteger as células beta.

O grupo sanguíneo em si não é um fator de risco para a DM tipo 1. A incompatibilidade de grupo sanguíneo entre mãe e filho foi historicamente associada a um risco aumentado de diabetes mellitus tipo 1. Nas coortes modernas, acompanhadas desde o nascimento, esta associação já não aparece [3] [14].

É interessante notar que a variante HLA-DR3 (de risco para DM tipo 1) está sobre-representada nas crianças com diabetes mellitus tipo 1. Ela surge com maior frequência também nas crianças com incompatibilidade de grupo sanguíneo em relação à mãe. Esta suscetibilidade genética comum pode explicar a associação epidemiológica sem implicar uma ligação causal direta.