Factores perinatales de riesgo para la diabetes mellitus tipo 1

Un peso mayor al nacer (superior a 4000 g) aumenta ligeramente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 en la infancia. Los recién nacidos con un peso superior a 4 kg tienen un riesgo aproximadamente un 10% mayor, con un incremento lineal de aproximadamente 3% por cada 500 g adicionales [1]. En la diabetes mellitus tipo 2, tanto el bajo peso como el alto peso al nacer aumentan el riesgo. En la DM tipo 1, en cambio, el bajo peso al nacer (inferior a 2500 g) parece incluso protector.

El mecanismo propuesto es la hipótesis del acelerador. Un recién nacido más pesado tiene una mayor necesidad de insulina. Esa demanda sobrecarga las células beta pancreáticas y las hace más visibles para el sistema inmunitario. Aunque el efecto es modesto, es uno de los mejor replicados en la investigación de factores perinatales de la diabetes mellitus tipo 1.

El parto por cesárea se ha asociado con un riesgo del niño aproximadamente un 20% mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 1, en comparación con el parto vaginal [2]. La hipótesis principal es que los recién nacidos por cesárea no entran en contacto con la microbiota vaginal e intestinal de la madre. Así se altera la colonización intestinal temprana, con niveles reducidos de Bacteroides y Bifidobacterium.

Sin embargo, estudios recientes han debilitado considerablemente el argumento causal [3]. Por ejemplo, el estudio prospectivo TEDDY sigue desde el nacimiento a niños con riesgo genético elevado. No encontró ninguna asociación entre la cesárea y la aparición posterior de autoinmunidad específica de la DM tipo 1 en el niño. En la actualidad, esta asociación se considera posible, pero diversos factores de confusión podrían explicar parte del riesgo adicional.

Sí, la lactancia materna parece ofrecer un efecto protector moderado contra la diabetes mellitus tipo 1. La lactancia prolongada (más de 6 meses) reduce el riesgo de DM tipo 1 en un 61%. La lactancia exclusiva durante al menos 2–3 meses lo reduce en un 32%. En comparación con la lactancia prolongada, la ausencia de lactancia se asocia con un riesgo aproximadamente 2,5 veces mayor de DM tipo 1 [4]. La mayor diferencia parece estar entre amamantar, por poco que sea, y no amamantar en absoluto.

Los mecanismos protectores de la lactancia incluyen la transferencia de inmunoglobulinas (de tipo A, que protegen la mucosa intestinal) y la promoción de bacterias beneficiosas (Bifidobacterium). También cuentan el fortalecimiento de la barrera intestinal y el retraso de la exposición a alimentos complejos. Sin embargo, evitar las proteínas de la leche de vaca mediante fórmulas hidrolizadas no reduce el riesgo de DM tipo 1.

El momento de la introducción de alimentos sólidos parece importar, y la ventana óptima está probablemente entre los 4 y 6 meses de vida. Introducir el gluten entre los 3 y 6 meses (frente a antes de los 3 meses) se asocia con una reducción significativa del riesgo de DM tipo 1 [4]. La introducción muy tardía del gluten (después de los 9 meses) podría aumentar el riesgo, pero esto no está confirmado.

En los niños con riesgo elevado, retrasar el gluten de los 6 a los 12 meses no aumenta el riesgo de DM tipo 1 [5]. La cantidad de cereales con gluten consumida puede importar, no solo el momento de la introducción. La explicación biológica se centra en la maduración del sistema inmunitario intestinal. En la ventana de 4–6 meses, el tejido linfoide asociado al intestino aprende a tolerar los alimentos. Una introducción demasiado temprana (barrera inmadura) o demasiado tardía (ventana de aprendizaje perdida) puede favorecer la activación inmunitaria en lugar de la tolerancia.

La hipótesis de que la leche de vaca introducida tempranamente en la alimentación desencadenaría la diabetes mellitus tipo 1 ha dominado la investigación durante décadas. Estudios observacionales tempranos mostraron asociaciones significativas. La hipótesis de la similitud molecular proponía que la albúmina sérica bovina (BSA) provocaba reacciones cruzadas con un autoantígeno de las células beta pancreáticas. De hecho, la introducción más tardía de la leche de vaca (después de 2–3 meses) se asocia con un riesgo menor de DM tipo 1 [4].

La fórmula de caseína extensamente hidrolizada se comparó con la fórmula convencional de leche de vaca durante un período mediano de seguimiento de 11,5 años. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 fue similar, es decir, la fórmula hidrolizada no tuvo ningún efecto [6]. Si las proteínas intactas de la leche de vaca hubieran sido un factor desencadenante importante, la fórmula hidrolizada debería haber reducido la incidencia, pero no lo hizo. La reactividad cruzada entre los anticuerpos anti-BSA y el autoantígeno de las células beta pancreáticas nunca se ha demostrado a nivel molecular. Por lo tanto, la exposición a la leche de vaca sigue siendo, como máximo, un factor modulador menor. Evitarla no puede recomendarse como estrategia de prevención de la diabetes mellitus tipo 1.

En general, el parto prematuro (antes de las 37 semanas) se asocia con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. El parto muy prematuro (antes de las 32 semanas) se asocia con un riesgo menor que el del parto a término, mientras que el parto entre las 32 y las 36 semanas aumenta ligeramente el riesgo [3]. Sin embargo, existe un predominio numérico de los partos prematuros moderados y tardíos, lo que explica el ligero aumento global del riesgo.

Los niños nacidos muy prematuros tienen un sistema inmunitario muy inmaduro al nacer. El efecto protector observado en este grupo es solo aparentemente paradójico. Puede explicarse por la exposición a glucocorticoides (administrados a las madres para la maduración pulmonar) y por las diferencias en el desarrollo de las células beta pancreáticas.

Sí, la edad materna más avanzada se asocia con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo. La relación parece lineal: el riesgo aumenta entre un 5 y un 10% por cada cinco años más de edad materna, sin estabilizarse a una edad determinada. La asociación persiste incluso después del ajuste por peso al nacer, edad gestacional, orden de nacimiento, diabetes materna y lactancia [7]. La edad paterna no ha mostrado ninguna asociación clara con el riesgo de diabetes mellitus tipo 1.

Los mecanismos propuestos incluyen la acumulación de la exposición a ciertos factores ambientales a lo largo de la vida de la madre y las modificaciones epigenéticas asociadas a la edad. Probablemente contribuyen también el aumento del índice de masa corporal materno con el avance de la edad y posibles alteraciones de la función inmunitaria. El efecto es modesto. Tu edad no debería ser un motivo de preocupación adicional por el riesgo de DM1 de tu hijo.

Ciertas infecciones maternas durante el embarazo pueden aumentar el riesgo de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo, aunque el efecto varía considerablemente según el tipo de infección. En general, las infecciones maternas durante el embarazo aumentan el riesgo en un 31%, con un efecto más pronunciado para las infecciones por enterovirus (riesgo aumentado en un 54%) [8]. La asociación más fuerte establecida es con la rubéola congénita. Aproximadamente el 12–20% de los niños con síndrome de rubéola congénita desarrollan diabetes mellitus tipo 1, y más del 40% presentan alteraciones de la tolerancia a la glucosa.

La infección materna por citomegalovirus se ha asociado con un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor, pero los datos son limitados. Las infecciones respiratorias del primer trimestre podrían asociarse con la aparición posterior de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo. Sin embargo, esta asociación no está confirmada. En lo que respecta al COVID-19, aún no hay pruebas suficientes sobre la infección materna durante el embarazo.

Sí, la diabetes gestacional de la madre se asocia con un riesgo casi doble de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo. La diabetes gestacional aumenta el riesgo de DM tipo 1 en el hijo, con una razón de posibilidades (odds ratio, OR) de 1,94 [9]. La diabetes mellitus tipo 1 preexistente de la madre aumenta el riesgo aún más (las estimaciones varían entre 3 y 11 veces, según el estudio).

La hipótesis del acelerador afirma que la hiperglucemia intrauterina programa la resistencia a la insulina en el hijo. Así aumenta el estrés metabólico de las células beta y se acelera después la destrucción autoinmune. El segundo mecanismo propuesto es la programación epigenética. La diabetes gestacional induciría modificaciones de metilación del ADN en la sangre del cordón umbilical, y los hijos expuestos presentan así un envejecimiento epigenético acelerado. El tercer mecanismo implicado es la susceptibilidad genética de la madre a la DM tipo 1, que se transmite al hijo. La propia madre puede incluso desarrollar más adelante una diabetes autoinmune, como muestra la figura siguiente.

Los primogénitos parecen tener un riesgo ligeramente mayor de diabetes mellitus tipo 1 que los hermanos menores. El efecto es, sin embargo, pequeño y no aparece en todos los estudios. Es más marcado y más constante durante los primeros cinco años de vida del niño, y luego disminuye con la edad [10].

Como posible explicación, la hipótesis de la higiene supone que los primogénitos tienen una exposición microbiana temprana menor que los niños con hermanos mayores. Esta menor exposición podría afectar el desarrollo de la tolerancia inmunitaria. Los datos disponibles actualmente no son suficientes para sustentar la hipótesis de la higiene en la aparición de la DM tipo 1. Por lo tanto, no tienes motivos de preocupación adicional según el orden en que nacen tus hijos.

Existen datos sugestivos, pero no definitivos, de que los antibióticos administrados repetidamente en el primer año de vida se asocian con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. El riesgo es mayor en los niños nacidos por cesárea. Parece que solo los antibióticos de amplio espectro administrados en el primer año de vida se han asociado con un mayor riesgo de DM tipo 1. Los de espectro reducido no han mostrado ningún efecto en este sentido [11].

Parece que no son los antibióticos en sí los responsables de esta asociación, sino el motivo por el que se administraron. Los estudios más recientes, que intentan tener en cuenta este aspecto, no han encontrado asociaciones causales significativas. El mecanismo propuesto es la perturbación del microbioma intestinal [12].

Probablemente no, según los datos recientes. La ictericia neonatal se ha asociado históricamente con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1, pero esta asociación se ha atenuado considerablemente en la actualidad. Hoy, la fototerapia ya no se asocia con la diabetes mellitus tipo 1 [13].

La asociación parece presente solo en las cohortes de nacimiento antiguas (1973–1982) y ausente en las décadas recientes. Probablemente refleja los cambios en la profilaxis de la incompatibilidad Rh y en las prácticas de fototerapia [3]. La bilirrubina en concentraciones moderadas tiene incluso propiedades antioxidantes y teóricamente podría proteger las células beta.

El grupo sanguíneo en sí mismo no es un factor de riesgo para la DM tipo 1. La incompatibilidad de grupo sanguíneo entre madre e hijo se ha asociado históricamente con un riesgo aumentado de diabetes mellitus tipo 1. En las cohortes modernas, seguidas desde el nacimiento, esta asociación ya no aparece [3] [14].

Es interesante que la variante HLA-DR3 (de riesgo para la DM tipo 1) esté sobrerrepresentada en dos grupos. Aparece tanto en los niños con incompatibilidad de grupo sanguíneo con la madre como en los que tienen diabetes mellitus tipo 1. Esta susceptibilidad genética común puede explicar la asociación epidemiológica sin implicar una relación causal directa.