Az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző autoantitestek

Az autoantitest immunglobulin típusú fehérje, amelyet az immunrendszered (a B-limfociták) molekuláris fegyverként állít elő a támadókkal szemben. A közönséges antitesttől a célpontjában különbözik lényegesen. Rendesen az antitestek idegen ágenseket ismernek fel, például baktériumokat vagy vírusokat. Az autoantitest viszont a saját szervezeted valamelyik szerkezetét támadja: egy fehérjét, egy enzimet, egy receptort vagy egy sejtalkotót. A saját és az idegen összetévesztése az autoimmun betegségek oka [1].

A gyakorlatban az autoantitestek elsősorban betegségjelzőként hasznosak neked. Ha megjelennek a véredben, az azt jelenti, hogy az immunrendszered a saját szöveteid egyike ellen irányuló reakcióba kezdett. Az 1-es típusban nem az autoantitestek felelősek a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek pusztulásáért: azt a citotoxikus T-limfociták (amelyek közvetlenül ölnek) végzik, a segítő T-limfociták, a falósejtek és a dendritikus sejtek támogatásával. Az autoantitestek jelenléte azt jelzi, hogy az autoimmun folyamat létezik. Lehetővé teszi azt is, hogy az 1-es típust még azelőtt felismerjék, hogy a vércukrod a normális fölé emelkedne [1].

Az 1-es típusú cukorbetegség autoimmun betegség. Az immunrendszered tévesen fenyegetésnek látja a hasnyálmirigy béta-sejtjeit (amelyek az inzulint termelik), és harcot indít ellenük [1]. Az autoantitestek azért jelennek meg, mert a B-limfociták (az immunrendszer sejtjei) aktiválódnak, és antitesteket kezdenek termelni a béta-sejtek szerkezetei vagy akár maga az inzulin ellen. E hibás reakció pontos oka nem teljesen ismert. Feltehetően örökletes hajlam (különösen a HLA-rendszer, humán leukocita-antigén) és bizonyos környezeti kiváltók együttese áll a hátterében [2]. Ezek közé tartoznak a vírusfertőzések, a bélmikrobiom megváltozása vagy más, egyelőre kevéssé ismert hatások.

Az autoantitestek megjelenése nem hirtelen esemény. Több hónappal vagy évvel azelőtt megjelenhetnek, hogy az 1-es típus tünetei jelentkeznének nálad. A fajtájuk és a megjelenésük sorrendje emberenként nagyon eltér [3]. Ez a hosszú idő az autoimmunitás kezdete és a magas vércukor megjelenése között magyarázza, miért vannak az 1-es típusnak tünetmentes szakaszai. Ha nagy a kockázatod, az autoantitest-vizsgálat még akkor felismerheti a betegséget, amikor a béta-sejtek szinte normálisan működnek.

Az a négy autoantitest, amelyet nemzetközileg az 1-es típus szabványosított jelzőjének tekintenek:

• az inzulin elleni antitestek (IAA);
• a glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek (GADA) – főként a GAD65 izoforma (az enzim két változatának egyike) ellen irányulnak;
• a tirozin-foszfatáz elleni antitestek (IA-2A, vagyis a 2-es szigetantigén elleni antitest);
• a 8-as cinktranszporter elleni antitestek (ZnT8A) [4].

Ezt a panelt javasolják a tünetmentes 1-es típus szűrésére a nagy kockázatú embereknél. A felnőttkori cukorbetegség besorolására is használják, ha autoimmun cukorbetegség gyanúja merül fel [5] [6].

Mind a négy autoantitest más-más célpontot ismer fel a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, ezért egészítik ki egymást a panelen belül. Ha az egyik antitest negatív lesz, a többi pozitivitása pótolhatja azt az autoimmunitás igazolásában. Valamennyi közül a GADA a leggyakoribb felnőttekben, míg az IAA jelenik meg legkorábban kisgyermekeknél. Az IA-2A a magas vércukor felé való gyors haladás nagyobb kockázatát jelzi, a ZnT8A pedig különösen akkor hasznos, ha a másik három antitest hiányzik [7]. Ha a cukorbetegség autoimmun jellegét vizsgálod, mind a négy autoantitest együttes értékelése adja a legnagyobb esélyt a kórisme megerősítésére.

A GADA-antitestek a glutaminsav-dekarboxiláz nevű enzim ellen irányuló autoantitestek; ez az enzim két fő alakban létezik, GAD65 és GAD67. A gyakorlatban használt klinikai vizsgálatok főként a GAD65 elleni antitesteket mutatják ki [4]. Az enzim megtalálható a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, de a GABA nevű ingerületátvivő anyagot termelő idegsejtekben is. Ezért a GADA szintje néhány ritka idegrendszeri betegségben is emelkedett lehet, ami fontos szempont az eredményed értelmezésekor.

Az 1-es típus összefüggésében a GADA a felnőttekben leggyakrabban kimutatott autoantitest, és az IA-2A-val együtt ez marad meg legtovább a kórisme után [8]. A GADA a fő autoantitest, amelyet 1-es típus gyanújával vizsgált felnőtteknél elsőként javasolnak. Ha már van cukorbetegséged, és csak a GADA bizonyul pozitívnak, más autoantitest nélkül, az inzulinfüggőség felé haladás rendszerint lassabb. Az ütem azonban emberenként nagyon eltér, és az inzulin megkezdésének időpontjáról az orvosod dönt. Ez a kép a felnőttkorban kezdődő autoimmun 1-es típus jellegzetessége, amelyet úgy hívnak: LADA (felnőttkori lappangó autoimmun cukorbetegség).

Az IA-2A-antitestek a tirozin-foszfatázok családjába tartozó enzim (más néven 2-es szigetantigén vagy ICA512) ellen irányulnak, amely a béta-sejtek elválasztó szemcséinek burkán található. Az elválasztó szemcsék a béta-sejteken belüli képletek, amelyek a vérbe kerülés előtt tárolják az inzulint. A béta-sejtek pusztulása az autoimmun folyamat során feltárja ezt a fehérjét az immunrendszer előtt, amely IA-2A termelésével válaszol [4].

Az IA-2A-nak sajátos klinikai jelentősége van: önálló és megnövekedett kockázatot jelez a tünetekkel járó 1-es típus (3. stádium) felé való haladásra [9]. Ezért azokat, akiknél önmagában az IA-2A pozitív, ugyanúgy követik, mint akiknél több autoantitest is jelen van [6]. Az IA-2A gyermekeknél és serdülőknél gyakoribb, mint felnőtteknél. GADA-val, IAA-val vagy ZnT8A-val együtt előrehaladott autoimmunitást és a klinikailag megjelenő magas vércukor felé való gyors haladás nagy valószínűségét jelzi [10].

Az IAA-antitestek az inzulin, vagyis a hasnyálmirigy béta-sejtjei által termelt hormon ellen irányuló autoantitestek. Sajátosságuk, hogy a célpontjuk egyben a megtámadott sejtek végterméke is, így az IAA az inzulin autoimmun felismerésének közvetlen jelzője. Az 1-es típusra örökletesen hajlamos kisgyermeknél rendszerint az IAA az első autoantitest, amely megjelenik a vérben. Olykor sok évvel a betegség klinikai kezdete előtt jelen van [3].

Fontos gyakorlati szempont a számodra, hogy az IAA az inzulinkezelés megkezdése után már nem mérhető megbízhatóan. Ennek oka, hogy a szervezeted természetes módon antitesteket termel a kívülről bevitt inzulin ellen, és ezek nem különíthetők el a valódi autoimmun antitestektől. Ezért az IAA-vizsgálat csak az inzulinkezelés megkezdése előtt hasznos, elsősorban gyermekeknél vagy az 1-es típus tünetmentes szűrése keretében [4].

A ZnT8A-antitestek célpontja a 8-as cinktranszporter nevű fehérje, amely a béta-sejtek inzulinszemcséinek burkában található. Ennek a szállítónak az a feladata, hogy cinkionokat juttasson a szemcsék belsejébe; a cink pedig elengedhetetlen ahhoz, hogy az inzulin helyben, szilárd kristályos alakban tárolódjon. A ZnT8A-antitestek azt mutatják, hogy az immunrendszer célpontként ismerte fel ezt a fehérjét, nem pedig azt, hogy maga a szállító hibás [11].

A ZnT8A került be legutóbb a négy szabványosított autoantitest közé, 2007-es leírása óta. Klinikailag kiegészítő vizsgálatként különösen hasznos. Előfordulhat, hogy a cukorbetegséged 1-es típusnak látszik, de a GADA, az IA-2A és az IAA negatív. Ilyenkor a ZnT8A jelenléte megerősítheti a betegséged autoimmun jellegét [7]. A ZnT8A beemelése a szokásos panelbe növelte a diagnosztikus érzékenységet (a vizsgálatok által kimutatott valódi esetek arányát). Ezzel csökkentette a tévesen idiopátiás 1-es típusnak vagy atípusos 2-es típusnak minősített esetek számát.

Az 1-es típusra jellemző autoantitestek fajlagossága magas (nagyon ritkán adnak pozitív eredményt a betegség nélküli embereknél). A megerősített pozitív eredmény az esetek túlnyomó többségében a béta-sejtek ellen irányuló autoimmun folyamatot jelez [7]. Minél több a pozitív autoantitest, annál nagyobb a diagnosztikus érték. Ha tartósan két vagy több autoantitest van jelen nálad, a klinikailag megjelenő 1-es típus felé haladást hosszú távon szinte biztosnak tekintik. Ez akkor is igaz, ha a vércukrod a vizsgálat idején még normális [10].

Ugyanakkor egyetlen autoantitest érzékenysége korlátozott, ezért a vizsgálat mindig a teljes szabványosított panelre kiterjed. Az egyedüli pozitív eredményt egy második vizsgálattal kell megerősíteni, lehetőleg olyan laborban, amely részt vesz az autoantitest-vizsgálatok nemzetközi szabványosítási programjában (Islet Autoantibody Standardization Program, IASP). Megkérdezheted a labortól, hogy tagja-e a programnak. Erre a megerősítésre azért van szükség, mert az egyetlen autoantitesttel rendelkező gyermekek jelentős része a későbbi vizsgálaton negatívvá válhat [6]. Ez az ismételt vizsgálat megelőzi a fel nem ismert eseteket is, és azt is, hogy egy tévesen pozitív eredményű embert 1-es típusúnak minősítsenek.

Igen. Egy szigetsejt-autoantitest jelenléte a véredben nem egyenlő az 1-es típus kórisméjével, és nem szavatolja, hogy a betegség meg is jelenik. Azok jelentős része, akiknél egyetlen autoantitest pozitív – főleg gyermekkorban –, az ismételt vizsgálaton magától negatívvá válik, cukorbetegség nélkül. A haladás kockázata több tényezőtől függ: hány autoantitest van jelen, mekkora a titerük (mennyiségük), milyen életkorban jelennek meg, milyen fajtájúak, és milyen az örökletes hajlam [9].

Ha tartósan két vagy több autoantitested van, a tünetekkel járó 1-es típus felé haladás kockázata hosszú távon nagyon nagy. A magas vércukor megjelenéséig eltelő idő azonban lehet hónap, év vagy akár évtized is [10]. Az autoimmunitásnak ezt a klinikailag még nem megjelenő szakaszát az 1-es típus 1. stádiumának (normális vércukorral) vagy 2. stádiumának (diszglikémiával, vagyis a normális fölötti, de a cukorbetegség küszöbe alatti vércukorértékekkel) nevezik. Szoros követést tesz lehetővé, amely a diabetológusoddal együtt történik. Ő dönti el, mit ellenőriznek (vércukor és glikált hemoglobin, vagyis az elmúlt hónapok átlagos vércukra) és milyen időközönként, és ő értelmezi neked az eredményeket. Ez a követés segít elkerülni a diabéteszes ketoacidózissal járó hirtelen kezdetet, amikor a magas vércukor végül megjelenik, ahogy az alábbi ábra mutatja [12].

Igen, lehetséges. Az 1-es típusú cukorbetegséggel élő betegek kis részénél a kórisme pillanatában egyetlen autoantitest sem mutatható ki [13]. A negatív autoantitest-vizsgálat egyetlen életkorban sem zárja ki az 1-es típus kórisméjét. A gyanú különösen akkor marad erős, ha 35 évesnél fiatalabb vagy (ez az az életkori küszöb, amelyet az irányelvek a felnőttkori 1-es típus felismerésénél használnak). Akkor is erős, ha nincsenek 2-es típusra vagy monogénes cukorbetegségre utaló klinikai jegyeid. Az monogénes cukorbetegség ritka forma, amelyet egyetlen megváltozott gén okoz [14].

Ilyenkor a klinikai kép, az inzulinfüggőség felé való gyors haladás és az alacsony C-peptid (a szervezeted által termelt inzulin jelzője) az 1-es típus felé tereli a kórismét [6]. Ezen esetek egy részét a vizsgálatok technikai korlátai magyarázhatják. Az autoantitestek lehetnek túl kis töménységben jelen, vagy olyan szerkezetek (antigének) ellen irányulhatnak, amelyek még nem szerepelnek a szokásos panelben. Ez a csoport felel meg az idiopátiás 1-es típusnak. Ebben tartós inzulinhiány áll fenn (a szervezet gyakorlatilag egyáltalán nem termel inzulint) és ketoacidózisra való hajlam, de az autoimmunitásnak nincs bizonyítéka [15].

Olykor igen. Az autoantitestek szintje fokozatosan csökkenhet, miután megkapod a 3. stádiumú 1-es típus kórisméjét, és egyesek a későbbi vizsgálaton már ki sem mutathatók. A jelenséget az antigén kifogyása magyarázza. Ahogy a béta-sejtjeid szinte teljesen elpusztulnak, eltűnik az a forrás, amely az immunrendszert ingerli, és az autoantitestek termelése csökken [8]. A négy szabványosított autoantitest azonban eltérően viselkedik. A GADA és az IA-2A marad meg legtovább, olykor évekkel vagy évtizedekkel a kórisme után is, míg a ZnT8A gyorsabban csökken, főleg az első 5 évben [8].

Az IAA-antitestek esetében a helyzet különleges. Miután elkezded az inzulinkezelést, a szervezeted antitesteket termel a kívülről bevitt inzulin ellen. Ezek nem különíthetők el az eredeti autoimmun antitestektől, így a vizsgálat többé nem értelmezhető. Ez magyarázza, miért ne tartalmazzon IAA-t az autoantitest-panel, ha több évnyi inzulinkezelés után szeretnéd tisztázni a cukorbetegség típusát. A negatív eredmény ugyanakkor nem zárja ki a betegség autoimmun eredetét.

Igen. Az 1-es típus autoimmunitásával foglalkozó kutatás több olyan autoantitestet is azonosított, amely még nem szerepel a szabványosított rutinpanelben, de élénken vizsgálják. Ezek közé tartoznak a 7-es tetraszpanin (TSPAN7) elleni antitestek – ez a fehérje a béta-sejtek szemcséiből származik, és rokon az IA-2 antigénnel –, valamint az A-kromogranin elleni antitestek. Vizsgálják a béta-sejtek új szerkezetei ellen irányuló autoantitesteket is. Ezek a szerkezetek egyes fehérjékben az idő múlásával bekövetkező változásokból jönnek létre (mintegy azok korai öregedéseként) [11].

Ezeknek a további jelzőknek két céljuk van. Az első, hogy felismerjék azokat az eseteket, amelyekben fennáll az 1-es típus, de a négy klasszikus autoantitest negatív (a látszólag idiopátiás forma). A második, hogy pontosítsák a haladás kockázatának becslését azoknál, akiknél az autoimmunitás már igazolt [15]. Egyelőre ezek a vizsgálatok kutatási szinten maradnak. Valószínű, hogy a következő években bővül a mindennapi gyakorlatban használt autoantitestek köre. Ez biztosabb kórismét és jobb kockázatbecslést nyújthat majd neked.