Question 1

自己免疫の病気とは何ですか？

Accepted Answer

免疫系は、ウイルスや細菌などの異物を認識して攻撃しますが、自分の体の細胞には手を出しません。自分のものと異物を見分けるこの力を、自己寛容といいます。自己免疫の病気は、この仕組みが壊れ、免疫系が誤って体の健康な細胞や組織を攻撃し、炎症と破壊を起こすときに生じます[1]。

自己免疫の病気は世界中でよく見られ、関節リウマチ（関節への攻撃）、橋本病とバセドウ病（甲状腺）、ループス、多発性硬化症、セリアック病などがあります。1型糖尿病は、攻撃が膵臓のβ細胞、つまりインスリンを作る細胞に特異的に向けられる自己免疫の病気です[1]。1型糖尿病があると、ほかの自己免疫の病気になるリスクもかなり高くなります。たとえば慢性甲状腺炎やセリアック病です。そのため、医師はこれらの病気の検査を勧めることがあります[2]。

Question 2

免疫系は膵臓のβ細胞をどのように攻撃するのですか？

Accepted Answer

膵臓には、ランゲルハンス島と呼ばれる、ホルモンを作る細胞の小さな集まりがあり、それぞれの島の中に、インスリンを作るβ細胞があります。1型糖尿病では、膵島炎、つまり膵島の炎症と呼ばれる過程で、免疫系の細胞がこれらの島に入り込みます[3]。免疫細胞はβ細胞を取り囲んで少しずつ破壊し、島のほかの種類の細胞はほとんど無傷のまま残ります。この選択的な破壊によって、インスリンを作る力が少しずつ低下します。

破壊は、いくつかの経路で同時に起こります。細胞傷害性Tリンパ球（表面の目印からCD8+と呼ばれる）は、β細胞と直接接触し、細胞を死に追いやる毒性の分子を放出します[4]。同時に、膵島炎の間にサイトカインと呼ばれる炎症の分子が放出されます。サイトカインは、β細胞にストレスを与える敵対的な環境をその場に作ります。免疫細胞と直接接触していない細胞も影響を受けることがあります。破壊が進むとインスリンの産生が減り、β細胞の大部分が失われると、血糖値が上がり始めて症状が現れます。

Question 3

β細胞の破壊の主な担い手は何ですか？

Accepted Answer

下の図のように、攻撃を率いるのは獲得免疫系です。ヘルパーTリンパ球（CD4+）はまとめ役として、免疫反応を指揮し、強めます。細胞傷害性Tリンパ球（CD8+）は、β細胞を直接殺す主な担い手です。免疫系の補助的な細胞（樹状細胞とマクロファージ）は、β細胞の一部のたんぱく質を取り込み、Tリンパ球に示して活性化させます。つまり、抗原提示細胞です。マクロファージは、提示役のほかに、膵島の炎症も続けさせます。Bリンパ球が破壊そのものに果たす役割は小さいものの、自己抗体を作ることで過程に関わっています。ただし、自己抗体がβ細胞を破壊するわけではありません。 中心的な役割を果たすのは、HLA（ヒト白血球抗原）の仕組みでもあります。これは、たんぱく質の断片をTリンパ球に提示する共通の土台です。HLA遺伝子の一部のタイプは、β細胞のたんぱく質を、自己免疫を引き起こしやすい形で提示します。医師が測る自己抗体は、β細胞の4つの主な標的に向けられています。 インスリン（IAA）、 グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD65）、 インスリノーマ関連抗原2（IA-2）、 亜鉛輸送体8（ZnT8）。 これらの自己抗体は病気のとても役立つ目印ですが、β細胞を実際に破壊するのは自己抗体ではなく、細胞傷害性Tリンパ球（CD8+）です。

Question 4

自己免疫の過程は、症状が出るまでどれくらい続きますか？

Accepted Answer

1型糖尿病には、症状が現れる前に、症状のない静かな（臨床症状の出る前の）段階があり、数か月から何年も続くことがあります。この期間は、臨床症状の出る前の2つのステージに分けられます[6]。ステージ1は、自己抗体が2つ以上あり、血糖値は正常で症状がない状態です。ステージ2は、自己抗体が残ったまま血糖値が異常になる（血糖異常、つまり正常より高いものの糖尿病の基準値には達しない値）状態で、症状はまだありません。ステージ3は臨床的な発症で、血糖値が高く、強いのどの渇き、頻尿、体重減少、疲れやすさなどの典型的な症状があります。自己免疫の過程は、通常、人生の早い時期に始まります。

進む速さは人によって大きく異なり、数か月から10年以上までさまざまです。大切なのは、ステージ1から、血糖値が正常で症状がなくても、すでに病気があるという点です。これは、単なるリスクではなく、症状が出る前の形の病気です[6]。長期的には臨床的に明らかな1型糖尿病へ進む可能性がとても高いものの、高血糖が現れるまでの期間は、数か月、数年、ときには数十年のこともあります。この病期分類は、米国のTrialNetやT1Detect、欧州のFr1daやGPPADなど、いくつかのスクリーニングのプログラムの土台になっています。これらは、危険な緊急事態（糖尿病ケトアシドーシス）が起こる前に病気を見つけることを目指しています。1型糖尿病の一親等の親族（親、兄弟姉妹、子ども）がいる場合は、自己抗体の検査について糖尿病専門医と相談してみましょう。

Question 5

自己免疫の過程の最初の引き金は何ですか？

Accepted Answer

1型糖尿病は、遺伝的素因と一部の環境要因の組み合わせから生じます。最も強い遺伝的な影響はHLA領域から来ており、一部の遺伝子の組み合わせはリスクを大きく高め、ほかの組み合わせはリスクを下げます[5]。ただし、遺伝子だけでは十分ではありません。リスクの遺伝子をもつ人の大部分は、病気になりません。一卵性双生児で一方が1型糖尿病の場合、もう一方が発症するのは30～70%で、追跡期間が長いほどリスクは高くなります[6]。これらの事実は、病気の発症に環境が決定的な役割を果たしていることを示しています。

環境要因の中で主に疑われているのは、ウイルス感染、特にβ細胞に感染しうる一部のウイルスです[7]。ウイルスが攻撃を始める経路の1つが分子相同性、つまりウイルスのたんぱく質とβ細胞のたんぱく質が似ていることです[8]。人生の最初の数年の腸内細菌叢（腸の中の細菌）と食事の役割も議論されています[9]。正確な引き金を特定することはできず、病気は本人や両親がしたことが原因で起こったのではありません。誰のせいでもなく、研究がまだ解明を続けている複雑な過程です。

Question 6

診断の後も、自己免疫の過程は続きますか？

Accepted Answer

はい。診断の時点で、免疫の攻撃はすでにβ細胞の大部分を破壊していますが、通常、働いている細胞がいくらか残っています。医師は、インスリンと同じ量だけ放出される分子であるCペプチドを測って、この残っている働きを評価します[10]。β細胞の一部が生き残っているからこそ、インスリン治療を始めた後まもなく、多くの患者さんが「ハネムーン期」（部分寛解）と呼ばれる一時的な時期を経験します[11]。この期間、残っているβ細胞は働きの一部を取り戻し、血糖値の管理が楽になり、外からのインスリンの必要量が大きく減ります。

自己免疫の過程は本当には止まっていないため、この期間は一時的なものです。その後の数か月から数年で、免疫系は残ったβ細胞を破壊し続け、Cペプチドは下がります。最終的にインスリンの必要量は再び増えます（寛解期の終わり）。わずかでもβ細胞の働きを保つことには価値があります。それは、よりよい血糖管理、低血糖のエピソードの減少、長期的な合併症のリスクの低下と関連しています[12]。そのため、β細胞を守ることは、現在の研究の大切な目標です。

Question 7

進行が速い人とゆっくりな人がいるのはなぜですか？

Accepted Answer

β細胞が失われる速さは大きく異なり、主な要因は年齢です。幼い子どもでは通常、膵島炎がより激しく、β細胞がより速く失われ、進行が最も速くなります。成人では、ずっとゆっくり進むことがよくあります。自己抗体の数と種類も重要です。自己抗体が多いほど、進行が速いことを予測する傾向があります。自己抗体が1種類だけの場合は進行がよりゆっくりであることを示すことがあり、再検査でその自己抗体が時間とともに消えることもあります[6]。

遺伝的な背景と、人生のどの時期に自己免疫が始まったかも、速さに影響します。ゆっくりした進行の最もはっきりした例はLADA（成人潜在性自己免疫性糖尿病）で、成人期に現れる、ゆっくり進む自己免疫の形です[13]。LADAは最初は2型糖尿病と間違えられることが多いものの、最終的にはインスリン依存に至ります。

Question 8

自己免疫の攻撃は、α細胞やδ細胞にも及びますか？

Accepted Answer

自己免疫の攻撃は、β細胞に対して際立って選択的です。ランゲルハンス島にあるほかのホルモンを作る細胞、たとえばα細胞（グルカゴンを作る）やδ細胞（ソマトスタチンを作る）は破壊されません。ほぼ正常な数のまま生き残ります[3]。この選択的な喪失の特徴は、提供された膵臓の組織で直接確認されています。ただし、生き残っていることは、正常に働いていることを意味しません。α細胞は保たれていても、その働きは調節が乱れ、グルカゴンの放出は血糖値によって正しく制御されなくなります[14]。

間違ったタイミングで放出されすぎたグルカゴンは、高血糖を悪化させることがあります。低血糖のときにグルカゴンの分泌の反応が足りないと、大切な安全網がなくなり、重症低血糖のリスクが高まります。重症低血糖とは、回復にほかの人の助けが必要な血糖値の低下です。この調節の乱れは、主に隣り合うβ細胞から来るふつうの信号が失われることによって起こります。免疫系がα細胞を直接破壊するわけではありません。

Question 9

始まってしまった免疫の過程を止める方法はありますか？

Accepted Answer

永久に止めることはできませんが、承認された治療であるテプリズマブで遅らせることができ、ほかの治療法も臨床試験で検討されています[15]。研究者たちは何十年も、インスリンを注射（またはポンプ）で補うだけの治療を超えようとしてきました。病気の経過を変える治療、つまり自己免疫の攻撃を遅らせる、あるいは止める治療の開発を目指しているのです。代表的な例が、抗CD3モノクローナル抗体のテプリズマブです。この抗体は、Tリンパ球の表面の目印に結合する、実験室で作られたたんぱく質です。テプリズマブは、1型糖尿病でこの種の治療として初めて承認された薬でもあります[15] [16]。テプリズマブは、医師の管理のもとで、14日間毎日点滴で投与します。一時的にリンパ球の数を減らし、一部のウイルスを再活性化させることがあり、まれに重い結果につながることもあるからです[17] [18]。β細胞を攻撃する自己反応性のTリンパ球をおとなしくさせることで働きます。ステージ2の人では、14日間の1回の治療で、臨床的な発症（ステージ3）を2～3年遅らせることができます[15]。現在は、北米、欧州、中国、アジア・中東・中南米のその他の国で承認されています[15]。ただし、使えるかどうかは国によって大きく異なります。

この治療は病気を遅らせますが、止めたり治したりはしないこと、またすべての人に効くわけではないことを理解しておくことが大切です。免疫系をより強く抑えること（免疫抑制）には、感染などの重いリスクが伴います。免疫系にβ細胞を受け入れるよう教え直すことも、失われたβ細胞の量を取り戻すこともまだできないため、根治的な治療はまだありません。現在の研究には、免疫療法の組み合わせ、寛容を誘導する方法、幹細胞から作ったインスリンを作る細胞でβ細胞を置き換えることなどがあります[19]。これらの研究の多くは、臨床試験の後期の段階にあります。

Question 10

膵島移植の後、自己免疫の攻撃がくり返されるのはなぜですか？

Accepted Answer

膵島（または膵臓）の移植で、インスリンの産生を取り戻すことができます。しかし、1型糖尿病の人に移植したβ細胞は、2つの別々の免疫の脅威に直面します。1つ目は拒絶反応で、受ける人の免疫系が、遺伝的に異なるという理由だけで提供者の組織を攻撃します。2つ目は、自己免疫の病気に特有の脅威である自己免疫の再発、つまりもとの自己免疫の攻撃の再活性化です。自分のβ細胞に向けられていた同じ免疫反応が、新しい細胞がβ細胞であるというまさにその理由で、今度はそれを攻撃するのです[20]。

病気が再発する主な理由は、免疫の記憶です。もとの病気のときに作られた自己反応性のTリンパ球は、何年も、ときには何十年も眠った状態で残ります。β細胞の抗原が再び現れると、再び活性化します[20]。ふつうの拒絶反応を防ぐ治療は、主に受け取った異物の組織に対する免疫（同種免疫）を抑えるためのものです。すでに訓練されたこれらの記憶細胞を、確実には抑えられません。この二重の脅威、つまり同種免疫と自己免疫が、膵島移植が時間とともにうまくいかなくなる主な理由です。また、β細胞を置き換えるだけでは、実際には病気を根本的に治す治療にならない理由も説明しています。

自己免疫の過程とβ細胞の破壊