Question 1

免疫記憶とは何ですか？

Accepted Answer

免疫記憶とは、すでに見たことのある標的にもう一度出会ったとき、免疫系がより速く、より強く反応する力です。抗原（免疫系が外から来たものと認識する構造）との最初の出会いの後、活性化した細胞の一部が記憶細胞になります。記憶細胞は長生きで、体のなかに残り、次の出会いに備えて待っています[1]。

これは、まさにワクチンが身を守ってくれるしくみです。ワクチンに含まれる無害な抗原にさらされた後、免疫記憶ができます。後でまたさらされると、記憶細胞が速く増えて、感染を止めます。しかし自己免疫の病気では、この同じ記憶が問題になります。自分の細胞に向けられたまちがった反応を、続かせてしまうからです。1型糖尿病では、標的は膵臓のβ細胞です[1]。

Question 2

免疫系は、なぜ攻撃したβ細胞を覚えているのですか？

Accepted Answer

最初の攻撃の間に、免疫系は、インスリンをはじめとするβ細胞の一部のたんぱく質に特異的な記憶細胞をつくりました。いったんできると、これらの細胞は標的の「住所」を覚え、何年も保って、また反応する用意をしています。 さらに、β細胞が壊れると、たんぱく質の多くの断片が放出されます。こうして免疫系は、細胞の内側のますます多くの標的を認識することを学びます。この現象は標的の広がり（エピトープ・スプレッディング）と呼ばれます。β細胞に対する記憶は、こうして続くだけでなく、時間とともに広がっていきます。下の図のように、年月とともに免疫系はβ細胞のますます多くの標的に反応し、攻撃が広がっていることを示します。

Question 3

ハネムーン期は、なぜ数か月から数年で終わるのですか？

Accepted Answer

ハネムーン期には、反対の二つの過程が同時に進みます。一方では、残っているβ細胞がインスリンの分泌をまた始めることで状態がよくなります。β細胞はかなりよく回復しますが、その数は限られています。もう一方では、記憶細胞に支えられた自己免疫の攻撃は止まっておらず、これらの細胞を壊し続けます[3]。

β細胞の蓄えがある基準より少なくなると、自分のインスリンの分泌が足りなくなり、血糖値が上がって、外からのインスリンの必要が戻ってきます。そのため、ハネムーン期はその性質上、一時的なものです。それは一時的な改善の窓で、β細胞が免疫系にまた攻撃されるにつれて閉じていきます[3]。インスリンの必要量が大きく減っても、インスリン治療を自分の判断でやめてはいけません。投与量を減らすときは、必ず医師と一緒に行います。

Question 4

β細胞の抗原に特異的な記憶T細胞はありますか？

Accepted Answer

はい。1型糖尿病の特徴の一つは、自己反応性の記憶Tリンパ球があることです。これには、ヘルパー型（CD4+）と、殺す働きをもつ型（CD8+）の両方が含まれます。これらはβ細胞のたんぱく質を特異的に認識します [4]。

健康な人にも、β細胞を認識しうるリンパ球はありますが、ふつうは一生活性化しないままです。1型糖尿病の患者さんでは、同じリンパ球が標的にくり返しさらされたしるしをもち、その一部が記憶細胞になります。この長生きの細胞が、病気の長期的な原動力です[4]。

Question 5

いったん免疫記憶ができた自己免疫の反応を止めるのは、なぜとても難しいのですか？

Accepted Answer

記憶T細胞がとりわけ丈夫だからです。長生きで、何年も自分で保たれます。ふつうの細胞より活性化しやすく、活性化のための複数の信号への依存も小さくなります。同時に、免疫系を抑える薬にもより強く抵抗します[4]。

さらに、自己免疫は、自分の体に向かってまちがって働くリンパ球を抑えるしくみが失敗したときに、まさに現れます。土台にあるのは遺伝的な素因で、特にHLA（ヒト白血球抗原）の仕組みによるものです。この遺伝子群は、免疫系に、何が自分のもので何が外から来たものかを示します[5]。この壁がいったん破られて記憶ができると、炎症を一時的に減らすだけでは、まちがった免疫のプログラムは書き換わりません。免疫抑制の治療の後、自己反応性の細胞の集団はいつでも元に戻りえます。

Question 6

免疫抑制なしの膵島移植が、すぐにうまくいかなくなるのはなぜですか？

Accepted Answer

1型糖尿病の患者さんには、β細胞に対する免疫記憶がすでに用意されているからです。体が新しい膵島（ランゲルハンス島、β細胞がある膵臓の細胞の集まり）を受け取ると、二つの攻撃が同時に起こります。一つ目は自己免疫の病気の再燃で、二つ目はほかの人から来た移植に対する古典的な拒絶です[6]。一つ目では、記憶リンパ球がインスリンとほかのたんぱく質をすぐに認識します。

この二つの同時の攻撃は、免疫系を抑える薬がなければ、移植片（移植した膵島）を速く壊します。そのため、提供者からの膵島移植には、継続的な免疫抑制が必ず必要です。自己免疫で攻撃されない移植された腎臓と違い、膵島は免疫抑制の治療のもとでも、自己免疫の再燃に弱いままです[6]。

Question 7

記憶T細胞だけを選んで取り除くことはできますか？

Accepted Answer

これは研究の大きな希望の一つですが、今のところ大部分は試験段階です。理想は、β細胞に向かってまちがって働く細胞だけを取り除き、感染から身を守る残りの免疫系には触れないことです[7]。

記憶細胞の目印を標的とする治療から、自己反応性のリンパ球を「再教育」しようとする取り組みまで、いくつもの方向が探られています[8]。大きな課題は二つあります。自己免疫のリンパ球だけに本当に絞ること（全体の守りを弱めずに）と、効果が長続きすることです。それに加えて、特に攻撃が広がった後では、攻撃されているすべての標的を正確には知らないという問題もあります[7]。

Question 8

Tリンパ球の疲弊とは、どういう意味ですか？

Accepted Answer

疲弊とは、同じ標的に長くさらされたリンパ球が、攻撃する力を少しずつ失っていく状態です。増え方が弱くなり、殺す働きの効率が落ち、表面に「ブレーキ」の受容体を多く出しています。この現象は、もともと慢性の感染とがんで報告されました[9]。

疲弊は実のところ、体が自分のリンパ球による破壊を抑えるしくみです。1型糖尿病では、この現象が役に立つ可能性があります。疲弊した自己反応性のリンパ球は、β細胞をあまり攻撃しないからです。実際、病気の進み方がゆっくりで、自己反応性のCD8リンパ球が疲弊している人は、β細胞の働きをより長く保っています[9]。そのため、こうしたリンパ球を疲弊の状態に向かわせる免疫療法が、一部で試されています。

Question 9

免疫記憶が自然に弱まることはありますか？

Accepted Answer

はい。免疫記憶は、すべての標的について同じように長続きするわけではありません。一部の感染やワクチンでは守りが一生続きますが、ほかのものでは、特に高齢の人で、時間とともにはっきり弱まります[10]。

免疫記憶は、絶えず入れ替わっている細胞の集団によって保たれます。標的がなくなったり減ったりすると、記憶細胞の一部は数が減ったり、力を失ったりすることがあります。理論上は、β細胞への負担を減らすことで、まちがった自己免疫の記憶の保たれ方がゆるやかになる可能性があります。しかし、β細胞がある限り標的は残るので、この仮説はまだ証明されていません。

Question 10

骨髄移植で免疫記憶をリセットできますか？

Accepted Answer

考え方としては、はい。これが自分の細胞を使った造血幹細胞移植の理屈です。原則は、免疫系を強く抑えて、体に向かってまちがって働く細胞の大部分を消すことです。その後、幹細胞が、より寛容な新しい免疫系をつくり直します。新たに1型糖尿病と診断された患者さんでは、この処置でインスリンが不要になる期間が得られました。ただし、一部の人は再燃して、治療を再開しました[11]。この処置には、感染と、免疫系を強く抑えることの合併症にかかわる大きなリスクがあるので、標準的な治療ではなく、研究の選択肢にとどまっています。

一部の自己免疫の病気では、免疫のリセットによって長い寛解が得られることがあります。制御性リンパ球（免疫系のほかの部分を抑える細胞）を回復させ、免疫の反応を「書き換える」ことによるものです[12]。しかし1型糖尿病では、自分の細胞によるリセットは同じ結果をもたらしませんでした。ふつう、この処置で完全に治ることはなく、1型糖尿病は戻ってきます。理由は三つあります。一部の自己反応性の細胞が処置を生き延びることと、遺伝的な素因が正されないことです。さらに、インスリンとβ細胞が残っていて、つくり直された免疫系をまたまちがって刺激しうることです。

Question 11

ハネムーン期が、人によって長いのはなぜですか？

Accepted Answer

診断の時点で保たれているβ細胞の分泌の働きと、自己免疫の攻撃の強さの、一人ひとりのつり合いによるからです。ハネムーン期は、5歳を過ぎて診断された子ども、発症時にケトアシドーシスがなかった人、β細胞の蓄えが多い人に、より多くみられます[13]。

早い時期から血糖をよく管理すると、β細胞への負担が減り、β細胞を保つのに役立ちます。要するに、救えるβ細胞が多く、攻撃の広がりが小さいほど、寛解の期間は長くなる傾向があります。ただし注意してください。どんなに長い寛解も、治癒を意味しません。

1型糖尿病でハネムーン期が終わる理由