O processo autoimune e a destruição das células beta

O teu sistema imunitário reconhece e ataca os agentes estranhos, como os vírus e as bactérias, mas deixa intactas as células do próprio corpo. Esta capacidade de distinguir o que é teu daquilo que é estranho chama-se tolerância ao próprio. Uma doença autoimune surge quando este mecanismo falha e o sistema imunitário ataca por engano as células e os tecidos saudáveis do corpo, produzindo inflamação e destruição [1].

As doenças autoimunes são frequentes em todo o mundo. Incluem afeções como a artrite reumatoide (um ataque às articulações), a tiroidite de Hashimoto e a doença de Graves (a tiroide), o lúpus, a esclerose múltipla e a doença celíaca. A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune em que o ataque é dirigido especificamente contra as células beta do pâncreas, as células que produzem insulina [1]. Se tens diabetes tipo 1, tens um risco significativamente maior de desenvolver também outra doença autoimune, como a tiroidite crónica ou a doença celíaca. Por isso, o teu médico pode recomendar o rastreio destas doenças [2].

O pâncreas contém pequenos grupos de células produtoras de hormonas, chamados ilhéus de Langerhans, e no interior de cada ilhéu encontram-se as células beta, que produzem a insulina. Na diabetes tipo 1, as células do sistema imunitário entram nestes ilhéus através de um processo chamado insulite, ou seja, a inflamação dos ilhéus [3]. As células imunitárias rodeiam as células beta e destroem-nas gradualmente, enquanto os outros tipos de células do ilhéu permanecem em grande parte intactos. Esta destruição seletiva reduz gradualmente a tua capacidade de produzir insulina.

A destruição ocorre por várias vias ao mesmo tempo. Os linfócitos T citotóxicos (CD8+, assim designados pelo marcador da sua superfície) entram em contacto direto com uma célula beta e libertam moléculas tóxicas que provocam a sua morte [4]. Em paralelo, as moléculas inflamatórias chamadas citocinas, libertadas durante a insulite, criam um ambiente local hostil. Este ambiente stressa as células beta e pode afetar mesmo aquelas que não estão em contacto direto com uma célula imunitária. À medida que a destruição avança, a produção de insulina diminui. Quando uma parte importante das células beta foi perdida, a glicemia começa a aumentar e surgem os sintomas.

O ataque é conduzido pelo sistema imunitário adaptativo. Os linfócitos T auxiliares (CD4+) têm o papel de coordenadores, dirigindo e amplificando a resposta imunitária. Os linfócitos T citotóxicos (CD8+) são os principais responsáveis diretos pela morte das células beta [4]. Outras células do sistema imunitário (as células dendríticas e os macrófagos) captam algumas proteínas das células beta e mostram-nas aos linfócitos T, ativando-os. São, por isso, células apresentadoras de antigénio. Além do papel de apresentador, os macrófagos têm ainda o papel de manter a inflamação no ilhéu. Os linfócitos B têm um papel menor na destruição propriamente dita, mas participam no processo através da produção de autoanticorpos, que, no entanto, não destroem a célula beta.

Um papel central é também desempenhado pelo sistema HLA (antigénios leucocitários humanos), uma plataforma universal através da qual fragmentos de proteínas são apresentados aos linfócitos T. Certas variantes dos genes HLA apresentam proteínas das células beta de um modo que desencadeia mais facilmente a autoimunidade [5]. Os autoanticorpos que o médico mede estão dirigidos contra quatro alvos principais da célula beta, como mostra a figura abaixo:

• a insulina (IAA);
• a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65);
• o antigénio 2 associado ao insulinoma (IA-2);
• o transportador 8 de zinco (ZnT8) [3].

Estes autoanticorpos são marcadores muito úteis da doença, mas a destruição propriamente dita das células beta é realizada pelos linfócitos T citotóxicos (CD8+), e não pelos autoanticorpos.

A diabetes tipo 1 tem uma fase silenciosa, sem sintomas (pré-clínica), que pode durar de alguns meses a muitos anos, antes do aparecimento dos sintomas. Este período está dividido em dois estádios pré-clínicos [6]. O estádio 1 significa a presença de dois ou mais autoanticorpos, com glicemia normal e sem sintomas. O estádio 2 significa que os autoanticorpos persistem e a glicemia se torna anormal (disglicemia, ou seja, valores acima do normal mas abaixo do limiar da diabetes). Os sintomas continuam ausentes. O estádio 3 é o início clínico, com glicemia elevada e os sintomas clássicos, como sede excessiva, micções frequentes, perda de peso e cansaço. O processo autoimune começa geralmente cedo na vida, e a velocidade a que avança varia muito de pessoa para pessoa, de alguns meses a mais de uma década.

Um aspeto importante é que, a partir do estádio 1, a doença já está presente, mesmo que a glicemia seja normal e não surja nenhum sintoma. É a forma pré-sintomática da doença, e não um simples risco [6]. A evolução para uma diabetes tipo 1 clinicamente manifesta é muito provável a longo prazo. Mas o intervalo até ao aparecimento da hiperglicemia pode ser de meses, anos ou mesmo décadas. Este estadiamento está na base dos programas de rastreio realizados noutros países, como o TrialNet e o T1Detect nos Estados Unidos ou o Fr1da e o GPPAD na Europa. Estes procuram detetar a doença antes de surgir uma emergência perigosa, a cetoacidose diabética. Se tens um familiar de primeiro grau (pai, mãe, irmão, irmã ou filho) com diabetes tipo 1, o doseamento dos autoanticorpos deve ser discutido com o médico diabetologista.

A diabetes tipo 1 resulta da combinação de uma predisposição genética com alguns fatores ambientais. A contribuição genética mais forte vem da região HLA, onde certas combinações de genes aumentam consideravelmente o risco, enquanto outras são protetoras [5]. Contudo, os genes por si só não são suficientes. A maioria das pessoas que possuem os genes de risco nunca desenvolve a doença. Nos gémeos idênticos, quando um tem diabetes tipo 1, o outro desenvolve-a em 30–70% dos casos, e o risco aumenta com a duração do seguimento [6]. Estes factos mostram que o ambiente tem um papel decisivo no aparecimento da doença.

Os principais suspeitos entre os fatores ambientais são as infeções virais, sobretudo certos vírus que podem infetar as células beta [7]. Uma das vias pelas quais um vírus pode iniciar o ataque é o mimetismo molecular, ou seja, a semelhança entre as proteínas virais e as das células beta [8]. Discute-se também o papel da flora intestinal (as bactérias do intestino) e da alimentação dos primeiros anos de vida [9]. O fator desencadeante exato não pode ser identificado, e a doença não foi causada por algo que tu ou os teus pais tenham feito. Não se trata de culpa de ninguém, mas apenas de um processo complexo que a investigação ainda estuda.

Sim. No momento do diagnóstico, o ataque imunitário já destruiu a maior parte das células beta, mas geralmente ainda restam células funcionais. O médico avalia esta função restante medindo o péptido C, uma molécula libertada em quantidades iguais às da insulina [10]. Precisamente porque algumas células beta sobrevivem, pouco depois de iniciar o tratamento com insulina muitos doentes passam por uma fase temporária chamada «lua de mel» (remissão parcial) [11]. Durante este período, as células beta restantes recuperam parte da sua função, a glicemia torna-se fácil de controlar, e a necessidade de insulina exógena diminui muito.

Este período é temporário, porque o processo autoimune não parou verdadeiramente. Nos meses e anos que se seguem, o sistema imunitário continua a destruir as células beta restantes. O péptido C diminui e a necessidade de insulina volta a aumentar, ou seja, a remissão termina. Preservar mesmo uma pequena função das células beta é valioso. Isso associa-se a um melhor controlo da glicemia, a menos episódios de hipoglicemia e a um menor risco de complicações a longo prazo [12]. Por esta razão, proteger as células beta é um objetivo importante da investigação atual.

A velocidade a que se perdem as células beta varia muito, e o principal fator é a idade. As crianças pequenas têm geralmente a evolução mais rápida, com uma insulite mais agressiva e uma perda mais rápida das células beta. Os adultos progridem muitas vezes bem mais lentamente. O número e o tipo de autoanticorpos também contam. Quanto mais autoanticorpos, mais rápida tende a ser a evolução. A presença de um único tipo de autoanticorpo pode indicar uma evolução mais lenta, ou mesmo o desaparecimento desse autoanticorpo ao longo do tempo em testes repetidos [6].

O fundo genético e o momento da vida em que começou a autoimunidade influenciam igualmente o ritmo. O exemplo mais claro de evolução lenta é a LADA (diabetes autoimune latente do adulto), uma forma autoimune de evolução lenta, que surge na idade adulta [13]. A LADA é muitas vezes confundida no início com a diabetes tipo 2, mas conduz por fim à dependência da insulina.

O ataque autoimune é notavelmente seletivo para as células beta. Os ilhéus de Langerhans contêm outras células produtoras de hormonas: as células alfa (produzem glucagon) e as células delta (produzem somatostatina). Estas não são destruídas e sobrevivem num número quase normal [3]. Este padrão de perda seletiva vê-se diretamente no pâncreas proveniente de dadores. A sobrevivência não significa, porém, funcionamento normal. Embora as células alfa se mantenham, a sua função desregula-se, e a libertação de glucagon deixa de ser corretamente controlada pelo nível da glicemia [14].

Demasiada glucagon libertada no momento errado pode agravar uma hiperglicemia. Por outro lado, uma resposta insuficiente de glucagon durante a hipoglicemia retira uma rede de segurança importante. Aumenta assim o risco de hipoglicemia grave, ou seja, uma diminuição da glicemia em que precisas da ajuda de outra pessoa. Esta desregulação resulta sobretudo da perda dos sinais normais provenientes das células beta vizinhas, e não de uma destruição direta das células alfa pelo sistema imunitário.

Não de forma definitiva, mas um tratamento aprovado, o teplizumab, pode abrandá-lo, e outras terapias estão a ser testadas em ensaios clínicos [15]. Há décadas que os investigadores tentam ir além da simples substituição da insulina por injeções externas (ou pela bomba). Procuram um tratamento que modifique a doença, ou seja, que abrande ou até trave o ataque autoimune. O exemplo de referência é o teplizumab, um anticorpo monoclonal anti-CD3 (uma proteína fabricada em laboratório, que se liga a um marcador da superfície dos linfócitos T). É o primeiro tratamento deste tipo aprovado para a diabetes tipo 1 [15] [16]. O tratamento com teplizumab é feito por perfusão, diariamente durante 14 dias, sob vigilância médica, porque baixa temporariamente os linfócitos e pode reativar alguns vírus, raramente de forma grave [17] [18]. Atua acalmando os linfócitos T autorreativos que atacam as células beta. Nas pessoas que se encontram no estádio 2, um único ciclo de 14 dias pode atrasar em 2 a 3 anos o aparecimento da doença clínica (estádio 3) [15]. Está hoje aprovado na América do Norte, na Europa, na China e noutros países da Ásia, do Médio Oriente e da América Latina [15]. O acesso varia, porém, muito de país para país.

É importante perceber que este tratamento atrasa a doença, mas não a para e não a cura, e nem todas as pessoas respondem a ele. Uma supressão mais forte do sistema imunitário (imunossupressão) traz riscos sérios, como as infeções. Ainda não existe um tratamento que cure, porque ainda não conseguimos reeducar o sistema imunitário para tolerar as células beta nem repor a massa de células beta perdida. As linhas de investigação atuais incluem combinações de imunoterapias e abordagens que induzem tolerância. Incluem também a substituição das células beta por células produtoras de insulina obtidas a partir de células estaminais [19]. Muitas destas linhas de investigação estão em ensaios clínicos avançados.

O transplante de ilhéus (ou de pâncreas) pode restabelecer a produção de insulina, mas as células beta transplantadas numa pessoa com diabetes tipo 1 enfrentam duas ameaças imunitárias distintas. A primeira é a rejeição do enxerto: o sistema imunitário do recetor ataca o tecido do dador simplesmente por ser estranho do ponto de vista genético. A segunda ameaça é específica da doença autoimune: a recaída autoimune, ou seja, a reativação da doença inicial. A mesma resposta imunitária dirigida contra as próprias células beta ataca agora as novas células, precisamente por serem células beta [20].

A principal razão pela qual a doença reaparece é a memória imunológica. Os linfócitos T autorreativos criados durante a doença inicial persistem anos ou mesmo décadas num estado latente e reativam-se quando voltam a surgir antigénios das células beta [20]. O tratamento antirrejeição habitual está concebido sobretudo para controlar a imunidade contra o tecido estranho recebido (aloimunidade) e não suprime de forma fiável estas células de memória já treinadas. Esta dupla ameaça — aloimunidade e autoimunidade — é a principal razão pela qual os transplantes de ilhéus falham ao longo do tempo. Mostra também que a simples substituição das células beta não é, na verdade, um tratamento que cura definitivamente a doença.