1型糖尿病と分子相同性

分子相同性とは、外から来るもの（ウイルス、細菌、寄生虫）が、表面に短いたんぱくの断片（エピトープと呼びます）をもちうる、という考えです。この断片が、人の組織のたんぱくのある部分に似ています。免疫の仕組みは、こうした短い断片を読むことでも、侵入してきたものを見分けます。ときに、微生物のエピトープと自分のたんぱくのエピトープが、十分に強く似ていることがあります。すると、微生物に対して働き始めた抗体とT細胞が、自分の細胞も誤って攻撃することがあります。これは「味方への誤射」のような形です[1]。

この仕組みは急性の感染の後に始まります。免疫の仕組みが、入ってきた微生物に向けたT細胞とB細胞のクローンを作るときです。T細胞の受容体やB細胞の抗体が、自分のたんぱくの断片も見分けると、その攻撃は自己免疫になります。下の図のとおりです。つまり微生物は、自分のたんぱくに似た「お面をかぶって」います。すると免疫の仕組みは、自分のものと外から来たものを正しく分けられなくなります。それでも1型糖尿病の起こり方では、分子相同性はありえる仕組みの一つで、すべてに当てはまるものではありません[1]。

体には、免疫の仕組みが自分の細胞を攻撃しないようにする、二つの段階の安全があります。一つめは胸腺での中枢性トレランスで、そこでT細胞は子どものころに「学校へ通います」。胸腺の上皮の細胞は、AIREたんぱく（Autoimmune Regulator）の働きのもとで、何千もの自分のたんぱくを若いT細胞に見せます。そのなかには、インスリンやβ細胞のほかの抗原もふくまれます。自分のたんぱくに反応するT細胞は、その後取り除かれます。AIRE遺伝子の変化は、APECED症候群（カンジダ症と外胚葉ジストロフィーをともなう自己免疫性多内分泌腺症）を起こします。この症候群では、自己免疫性の糖尿病も現れることがあります。中枢性トレランスが欠かせないことの証拠です。

二つめの段階は末梢性トレランスです。制御性T細胞が、胸腺の最初の安全の網から逃れた、自分を攻撃するT細胞を抑えます。遺伝的に発症しやすい体質の人では、この二つの網がどちらも崩れることがあります。最も強い遺伝のリスクは、6番染色体のHLA（ヒト白血球抗原）の領域から来ます。とくにDR3-DQ2とDR4-DQ8と呼ばれる組み合わせです[2]。この遺伝子の集まりは、どのたんぱくの断片を調べるかを免疫の仕組みに示します。交差反応は、ふつうの感染と自己免疫のあいだの橋です。同じT細胞か同じ抗体が、微生物の断片と自分の断片の両方を見分ける場面です。

1型糖尿病の自己免疫を決める四つの自己抗体のうち、二つは抗インスリン抗体（IAA）と抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GAD、65 kDaの形）です。ほかの二つは抗チロシンホスファターゼ抗体（IA-2）と抗亜鉛輸送体8抗体（ZnT8）です。キロダルトン（kDa）は、たんぱくの分子の重さを表す単位です。これらの自己抗体は、β細胞を攻撃したり壊したりしません。ただし同じたんぱくが、膵臓に届いてβ細胞を壊す、自分を攻撃するT細胞の標的になります。ウイルスのエピトープと、これらのたんぱくのそれぞれとのあいだに、並びの似たところがあります[1]。

相同性によるきっかけとして最もよく調べられたウイルスは、コクサッキーBウイルスとほかのエンテロウイルス（エコーウイルス、エンテロウイルスB）です。ほかに、ロタウイルス、サイトメガロウイルス、風疹ウイルス（生まれる前の感染）、ムンプスウイルス、SARS-CoV-2もあります。並びの似たエピトープとは、ウイルスのたんぱくと膵臓の自己抗原が共有する、短いアミノ酸のつながり（ふつう5～15個のアミノ酸）のことです。この似たところが、分子相同性という現象をつくります[1]。

コクサッキーBウイルス（とくにCVB4）は、1型糖尿病の起こり方で最もよく調べられたエンテロウイルスです。その2Cたんぱくには、β細胞の主な自己抗原であるGADのエピトープによく似た、短いアミノ酸の並びがあります。この並びは、CVB4のいろいろな株と、コクサッキーBに似た仲間の全体で、よく保たれています。そのため、一生のうちに何回も出会う可能性があります[3]。さらに、このウイルスの断片とGADの断片は、どちらもHLA-DR3分子に結びつき、T細胞に見せられます[3]。

考えられている筋道はこうです。感染のあいだに、抗原を見せる細胞が2Cの断片をHLA-DR3と一緒に、免疫の答えをまとめるCD4陽性T細胞に見せます。このT細胞が膵臓に届き、自分のGAD65のペプチドを敵として見分けることがあります[4]。すると、インターフェロンγを出し、β細胞を壊すCD8陽性T細胞を呼び寄せます。コクサッキーBに出会った人のほとんどは1型糖尿病になりません。この相同性は、HLA-DR3をもつ人に限られるのかもしれません[3]。ほかにどんな要因が関わるかは、まだ分かっていません。

ロタウイルスは、子どもの胃腸炎の最も多い原因の一つです。その表面には、膵臓のβ細胞のIA-2たんぱくの一部によく似た部分をもつたんぱく（VP7）があります。どちらの断片もHLA-DR4に結びつき、一部のT細胞はその両方を見分けます[5]。さらにVP7には、GADに似た部分もあります。つまり膵臓の二つの自己抗原（GADとIA-2）を同時にまねます[5]。

ロタウイルスは、子どもで1型糖尿病に特有の自己抗体が現れることと結びつけられてきました。ロタウイルスの胃腸炎は、ふつう生まれて最初の数年に起こります。ロタウイルスのワクチンの接種プログラムは、子どもの1型糖尿病の発症率が低いことと結びついているように見えます。この結果は今のところ目安にとどまり、世界のどこでも同じではないので、読み方は慎重なままである必要があります。この仕組みは今のところ、証明された原因ではなく、結びつきです[5] [6]。

はい、アミノ酸の並びのうえでは似たところがあります。コンピューターによるいくつもの解析が、SARS-CoV-2のいくつかのたんぱくと人のたんぱくに共通する部分を見つけています。この解析はバイオインフォマティクス、「in silico」とも呼びます。そのなかには内分泌の抗原もふくまれます。関わるウイルスのたんぱくは、とくにウイルスの表面のスパイクたんぱくと、遺伝の物質を包むヌクレオカプシドです。実験室では、人の抗スパイクと抗ヌクレオたんぱくのモノクローナル抗体が、人の組織の数十の抗原と交差反応します。これが健康に何か影響するかは、まだ分かっていません。SARS-CoV-2は、実験室でも、COVID-19で亡くなった患者さんの膵臓でも、人のβ細胞に直接感染しています。β細胞はACE2受容体と、ウイルスが入るほかの手がかり、とくにニューロピリン1（NRP1）をもちます。この感染は細胞の形を変え、インスリンの顆粒を減らし、ブドウ糖に答えるインスリンの分泌を下げます[7] [8]。

COVID-19の流行のあいだ、いくつものレジストリ（登録データ）が1型糖尿病の新しい患者さんの増加を報告しました。ただしその多くは、実際には別のものでした。一時的なストレスによる高血糖、気づかれていなかったもともとの糖尿病、重いCOVID-19のために使ったステロイドの影響です。SARS-CoV-2には、分子相同性と直接の感染によって、1型糖尿病に特有の自己免疫に関わりえる理屈の上の力があります。発症しやすい体質の人で自己免疫性の1型糖尿病を引き起こしうるという証拠は、まだ初めの段階で、調べられているところです[7]。

まだありません。分子相同性は、一部の裏づけのある仮説のままで、完全に証明された原因ではありません。支える根拠は、ウイルスの一部と人のたんぱくの一部の形が似ていることを示す調べです。患者さんでは、ウイルスと自分の体の一部の両方に反応する、交差反応するT細胞と抗体が見つかっています。ほかの根拠は、人の集団での結びつきから来ます。エンテロウイルスの感染、生まれる前の風疹、ほかのウイルスは、子どもで1型糖尿病に特有の自己抗体がより多く現れることと結びついています[1]。

ただし限界も大きいです。原因だと示すのは難しく、ウイルスの感染は症状が出る何年も前に起こるからです。さらに、出会った人のほとんどは1型糖尿病になりません。たとえばコクサッキーBウイルスとロタウイルスは、世界のほとんどすべての子どもに感染しますが、自己免疫になるのは一部だけです。分子相同性は、一部の場合にはおそらく必要ですが、それだけでは足りません。遺伝的な発症しやすさ（HLA）、免疫のトレランスの乱れ、腸内細菌叢などのほかの環境の要因と一緒に働く必要があります[1] [9]。