1型糖尿病での自己免疫反応の広がり

自己免疫反応の多様化は、国際的な医学文献では「エピトープ・スプレッディング」（epitope spreading）として知られています。免疫系は、最初はβ細胞の一つの断片だけを認識し、その後少しずつ攻撃を広げます。まず、最初に敵と認識した同じたんぱく質のほかの部分にも攻撃が及び（分子内の広がり）、次に、まったく別の新しいたんぱく質にも及びます（分子間の広がり）。このため、数か月から数年たつと、次々に加わった複数の自己抗体が血液中に見つかることがあります[1]。

この過程は単なる偶然ではなく、β細胞が破壊され続けることの直接の結果です。細胞が死ぬと、ふつうは免疫系にふれることのない細胞内のたんぱく質が放出されます。こうした「隠れていた」たんぱく質は免疫系をとても刺激しやすく、新しい標的となって、自己免疫反応を強めます。複数の自己抗体があることは、検査の陽性が偶然重なったのではなく、自己免疫の過程がより成熟し、進んでいることを示します[2]。

β細胞の破壊はゆっくり少しずつ進む過程なので、自己抗体の数は時間とともに増えます。どの段階でも、免疫系は傷ついた細胞から放出された新しい抗原に出会います。さらに、細胞のストレスはたんぱく質に化学的な変化を起こし、たんぱく質がもとの状態とはかなり違って見えるようになって、免疫系を刺激します（ネオ抗原）。免疫系はそれを外からの標的として扱い、それに対する自己抗体を次々に作り始めます[2]。

このしくみから、最初の検査では自己抗体が1つしか見つからないことがあるとわかります。6か月後、12か月後、24か月後にくり返し検査すると、さらに1つか2つ見つかることがあります。いったん始まると、この過程は自ら続いていきます。β細胞が傷つくほど、より多くの抗原（免疫系が認識する構造）が見えるようになり、自己免疫の対象が広がります。そのため、自己抗体は定期的に調べ直します[3]。

典型的な順番があります。すべての人に見られるわけではありませんが、実際に役立つほどよくくり返されます。セロコンバージョン、つまり自己抗体が初めて現れることは、生後6か月未満ではまれです。遺伝的なリスクの高い子どもでは、最初の自己抗体は生後6か月から3歳の間に現れることが最も多くなります[4]。幼い子どもでは、最初に現れる抗体はふつう抗インスリン抗体（IAA）です。思春期の若者や若い大人では、GADA（グルタミン酸脱炭酸酵素、GAD65に対する自己抗体）が最もよくみられます[4]。

抗チロシンホスファターゼ自己抗体（IA-2A）と抗亜鉛輸送体8自己抗体（ZnT8A）は、ふつうすでにほかの自己抗体があるときに現れます。単独で現れることはまれです。これらは後の段階で加わることが多く、自己免疫の過程が進み、臨床的な発症が近づいていることを示します。特にIA-2Aの場合がそうです。2つ目の自己抗体が現れる子どもでは、ふつう最初のものの数か月後、平均で約7か月後に現れます[4]。

幼い子どもでは、免疫と遺伝の要因が特別に組み合わさるため、抗インスリン抗体（IAA）が最初に現れることがよくあります。HLA-DR4-DQ8ハプロタイプを受け継いだ子どもは、最初の自己抗体としてIAAができるリスクが高くなります。この遺伝的な型では、プロインスリンに由来する断片の一部が、自己反応性のTリンパ球に示されやすくなります。実際には、HLA（ヒト白血球抗原）という「台」が（プロ）インスリンの断片を免疫系に見せ、免疫反応がその後インスリンそのものに集中していきます[5]。

遺伝に加えて、幼い子どもの免疫系はまだ発達の途中で、「自分」と「自分でないもの」を見分けることを学んでいるところです。インスリンはβ細胞で盛んに作られており、免疫の面で弱い状況でこのたんぱく質の断片にさらされると、特有の自己免疫反応が起こることがあります。このため、自己抗体がとても早く（3歳未満で）現れることは、より高いリスクと関連しています。臨床的な1型糖尿病（ステージ3）への進行も、より速くなります[5]。

思春期の若者や大人では、別の遺伝と免疫の状況が影響するため、GADAが最初に現れることが多くなります。HLA-DR3-DQ2ハプロタイプは、抗GAD65自己抗体（GADA）が中心となる自己免疫のパターンと特に結びついています。GAD65は、65 kDa（キロダルトン、分子の「重さ」を表す単位）の形のグルタミン酸脱炭酸酵素です。この酵素は、膵臓のβ細胞にも、脳の一部の神経細胞にも存在します。この遺伝的な型では、GAD65に由来する断片がTリンパ球に優先的に示されます[6]。

GADAは、膵島自己抗体（β細胞がある膵島に向けられた自己抗体）のなかで、最も特異性が低いものです。自己免疫性甲状腺炎やセリアック病など、ほかの自己免疫疾患とも関連します。大人では、β細胞に対する自己免疫反応は、幼い子どもと比べてふつうゆっくり、穏やかに進みます。GADAは唯一の自己抗体として何年も続くことがあり、臨床的な1型糖尿病（ステージ3）への進行は数十年に及ぶこともあります。このゆっくりした経過が、成人潜在性自己免疫性糖尿病（LADA）を説明しており、LADAではGADAが唯一の陽性のマーカーであることがよくあります。

同時に陽性の自己抗体の数には、とてもはっきりした予後の意味があります。陽性の自己抗体が1つだけの人は、さまざまな人を含むグループです。自己免疫が進む人もいれば、一時的な自己免疫で、決して1型糖尿病にならない人もいます。確認された自己抗体が2つ以上あれば、1型糖尿病の発症前のステージ1（血糖値は正常）とステージ2（糖尿病予備群）と定義されます。陽性の自己抗体が同時に3つあれば、自己免疫の過程が成熟しており、ステージ3へより速く進みます[7]。

大切な補足として、IA-2A（抗チロシンホスファターゼ抗体）だけが単独で陽性の場合は、現在、自己抗体が2つ以上ある場合と同じリスクとして扱われます。IA-2Aはふつう自己免疫の連鎖のなかで遅く現れ、β細胞の破壊が進んでいることを示すからです。一般に、ステージ1からステージ3への進行は、5年で約44%、15年で約85%と見積もられています[3] [7]。

確認された自己抗体が2つ以上あると、1型糖尿病をきわめて高い精度で予測できます（15年で約85%のリスク）。これは、元に戻りうる自己免疫（自己抗体が1つだけ）から、固まった自己免疫疾患への移行を示します。自己抗体が2つあると、ステージ3の1型糖尿病に進むリスクは100%に近づきますが、それは一生全体で見た場合です。約85%は15年以内に臨床的な糖尿病になり、残りの人では、発症がさらに数十年後になることもあります。このリスクの曲線から、自己抗体の数は、臨床で使える1型糖尿病の最も強力な予測因子となっています[8]。

自己抗体が1つから2つ以上に増えることは、発症前の1型糖尿病で最も重要な予後の変わり目です。これは、自己免疫反応の多様化と、その後β細胞の量が少しずつ減っていくことを反映しています。まさにそのため、自己抗体が2つ以上ある人は、注意深く経過を観察する必要があります。こうした人には、テプリズマブのように、進行を遅らせうる治療もあります。テプリズマブは点滴で投与するモノクローナル抗体で、ステージ2（自己抗体が2つ以上あり、糖尿病予備群の状態）の人を対象に承認されています。テプリズマブによる治療は、医師の監視のもと、14日間毎日点滴で行います。リンパ球を一時的に減らし、一部のウイルスを再活性化させることがあり、まれに重い結果を招くことがあるからです[9] [10]。ただし、使えるかどうかは国によって大きく異なります。こうした人を早く見つけることは、1型糖尿病（ステージ3）の臨床的な診断の時点での糖尿病ケトアシドーシスのリスクも減らします[3]。

はい、臨床的な1型糖尿病に進まないまま、陽性の自己抗体が1つだけの状態が何年も続くことは十分にありえます。この状況は、年長の子ども、思春期の若者、特に大人でより多くみられます。リスクが低いことを予測する要因には、セロコンバージョンの年齢が高いこと、抗体価が低いこと、HLAの背景が中立的であることがあります[11]。

この状況にはさまざまな人が含まれるため、年齢と自己抗体の種類に応じて、6か月から3年の間隔で定期的に調べ直すことが勧められます。大切な例外はIA-2Aで、単独でも、現在は自己抗体2つによるリスクと同等と考えられています。安定した自己免疫のある人を注意深く経過観察することで、教育と、発症時の重い合併症の予防のための時間ができます[3]。

はい、自己抗体は現れた後に消えることがあります。この現象はセロリバージョンと呼ばれ、主に自己抗体が1つだけで、抗体価が低いか下がっている人に起こります[12]。セロリバージョンの多くは、自己抗体が初めて現れて（セロコンバージョン）から最初の2年間に起こります。これに対して、自己抗体が2つ以上ある人で自己抗体が消えることはとてもまれです。発症前のステージ1に達すると、自己免疫の過程は一般に元に戻りません[12]。

セロリバージョンは1型糖尿病のリスクを減らしますが、完全になくすわけではありません。陽性の自己抗体があった人は、一度も自己抗体がなかった人と比べて、リスクがやや高いままです。以前陽性だった検査が陰性になることはもちろんよい知らせですが、保証ではありません。経過観察を続けることが必要であり、確認された自己免疫は、長期にわたって見守る理由と考えるべきです[12]。