膵島炎：攻撃された膵臓を顕微鏡で見ると

膵島炎は、ランゲルハンス島の炎症です。ランゲルハンス島は、膵臓のなかにある小さな細胞の集まりで、インスリンをつくるβ細胞を含んでいます。この言葉は、免疫系の一部の細胞（血液中の白血球）が膵島の周りに集まり、なかに入り込んでβ細胞を攻撃する現象を表します。膵島炎は1型糖尿病の特徴的なしるしと考えられています。免疫系が、インスリンをつくる自分の細胞に向かったことを示す、顕微鏡で見えるサインです[1]。

膵島炎と呼ぶのは、少なくとも三つの膵島に、それぞれ15個以上の免疫細胞があるときです。免疫細胞は、その表面にあるたんぱく質のCD45で標識されます。炎症の浸潤は、主にリンパ球でできていなければなりません[1]。1型糖尿病の膵島炎は目立たない、見つけにくい炎症なので、かかわる細胞の数は少なくなります。そのため、この病変は長い間、定義することも見つけることも難しいものでした。

免疫系に攻撃された膵島は、顕微鏡では、小さく黒っぽい細胞、つまり免疫系の細胞に囲まれた玉のように見えます。これらの細胞は膵島の縁に集まり、ときになかに入り込みます。医師は、免疫細胞が主に膵島の周辺にいる状態（軽い攻撃、膵島周囲炎）と、内部の働いている細胞の間に広がる状態（進んだ攻撃）を区別します。ほとんどの免疫細胞は膵島の縁にとどまり、β細胞に直接触れるものは比較的少数です。攻撃された膵島は、インスリンの染色がだんだん弱くなり、β細胞を失っていることがわかります[2]。

特徴的なのは、インスリンをつくる細胞がなくなった膵島です。ただし、こうした膵島も、α細胞（グルカゴンをつくる）やδ細胞（ソマトスタチンをつくる）など、ほかの種類の細胞は保っています。これらの膵島は小さく、インスリンでもう染まりません。免疫の攻撃はβ細胞が完全に破壊されると引いていくので、空になった膵島は炎症がなく静かに見えます。1型糖尿病の膵臓は、モザイクのようになっています。下の図のように、インスリンに満ちたふつうに見える膵島、炎症が活発な膵島、そしてβ細胞のなくなった多くの膵島があります[2]。

浸潤の中心はTリンパ球で、最も多いのは、β細胞を直接攻撃する細胞傷害性Tリンパ球（CD8+）です。より少数ですが、マクロファージ、ヘルパーTリンパ球、Bリンパ球、形質細胞、まれに制御性Tリンパ球、ときにナチュラルキラー細胞もかかわります[3]。Bリンパ球は早い時期の膵島炎ではまれで、β細胞の破壊が進むにつれて増え、7歳未満で診断された子どもでより多くみられます。

意外なことに、ヒトの膵島炎は強さの低い炎症です。実際に入り込む細胞の数は少なく、実験動物やほかの自己免疫疾患でみられる激しい炎症よりずっと少ないのです[3]。この目立たなさが、膵島炎が長い間見つけにくく、とらえにくい病変と考えられてきた理由の一つです。攻撃はとても弱いので、ふつうの検査では見逃されることがあります。

膵島炎の過程は膵臓全体に均一に広がるのではなく、小さな斑点の「ダルメシアン」のようなパターンで現れます。膵臓は解剖学的に小葉に分かれていて、1型糖尿病は一つの小葉全体を一度に侵す傾向があります。β細胞がなくなった膵島でいっぱいの小葉のすぐ隣に、インスリンに満ちたほぼふつうの膵島をもつ小葉があることもあります。臨床的な発症（ステージ3）の時点では、ほとんどの小葉でβ細胞の喪失が重くなっています。それでも、隣の小葉にβ細胞がほぼふつうの数で残っていることがあります[4]。

なぜこうなるのかは、まだ完全にはわかっていません。主な仮説は、自己免疫の過程が小葉から小葉へと進むというもので、膵臓のなかの血管、神経、管の配置のしかたが理由かもしれません[4]。このまばらな斑点状の分布には、実際上の大切な結果があります。一つの場所から取った生検のような小さな試料は、炎症のない小葉に当たり、膵島炎の診断をまったく見逃すことがあります。

基本の原則は、免疫系が、まだβ細胞を含む膵島を攻撃するということです。膵島炎は主にインスリンを含む膵島（その約3分の1）を侵し、β細胞のなくなった膵島はほぼ完全に免れます[5]。膵島がβ細胞を失うと、免疫系の細胞は標的を失って去り、その膵島はその後侵されなくなります。

β細胞のない膵島は、免疫の攻撃から事実上見えなくなり、そのまま無期限に残ることがあります。さらに、まだ免疫系に見つかっておらず、β細胞を保っている膵島もあります。これらのしくみが、一つの膵臓のなかで膵島の見え方がさまざまなことを説明します。免疫の攻撃にともなう炎症は、β細胞のなくなった膵島を避けながら、不均一に移っていきます[5]。

生きている人の膵臓を調べることはとても難しいため、ヒトの膵臓組織の情報の大部分は、亡くなった臓器提供者から採った組織片から得られています。亡くなった提供者から膵臓を集める公式の国際的なネットワークがあります。これらの提供者は、症状のある1型糖尿病か、症状のない自己抗体だけ（症状が出る前のステージ1と2）がありました。ネットワークは、その組織を世界中の研究者に無料で配っています[6]。歴史的なコレクションには、主に診断の時期に近く亡くなった子どもの組織も保管されています。

これらの組織のコレクションから、膵島炎が実在し、目立たず、膵臓全体に不均一な多くの斑点として分布していることが明らかになりました。β細胞の喪失が小葉ごとであり、空になった膵島とインスリンに満ちた膵島が共存することが、直接観察されました。攻撃は主に、まだインスリンを含む膵島に向かっていました[6]。ただし、国際的に研究されている試料は、比較的少数の提供者から得られたものです。

基準となる研究は、ノルウェーの研究プログラム（DiViD）です。研究チームは、1型糖尿病と診断されてわずか数週間後の若い大人数人から、膵臓の尾部の小さな組織片を採りました。死後数時間たってから採った亡くなった提供者の組織は、生きている臓器を正確に反映していないのではないかという疑いがありました。そのため、これらの生検は、病気が始まった時点の生きた膵臓のまたとない姿を示しました[7]。

この研究で、すべての患者さんが膵島炎の基準を満たすことが確かめられました。入り込んだ細胞は、主に膵島の周りにあるTリンパ球（膵島周囲炎）でした。インスリンに満ちた膵島の大切な予備がまだあり、なかには完全にふつうで、インスリンを分泌できるものもありました[7]。ただし、このプログラムはリスクも示しました。出血や膵液の漏れという深刻な合併症のために中止されたのです。そのため、こうした生検がふつうの手技になることはありません。

いいえ。1型糖尿病が現れる年齢は、膵島炎の見え方に大きく影響し、一般に二つのパターンがあります。約7歳より前に診断された子どもでは、膵島炎はより攻撃的で、より多くの割合の膵島を侵します。Bリンパ球が多く、β細胞が速く、ほぼ完全に失われることと関係しています。13歳以降に診断された人では、膵島炎はおだやかで、Bリンパ球は少なく、インスリンに満ちた膵島がずっと多く残ります[8]。7～12歳で診断された人は、どちらのパターンの特徴ももつことがあります。

実際上の大切な結果は、より遅い年齢で発症した患者さんは、診断の時点でインスリンをつくる膵島のかなりの部分を保っているということです。そのため、こうした患者さんでは、β細胞の絶対的な喪失より、働きの不足のほうが大きな意味をもちます[8]。この違いは治療にもかかわります。Bリンパ球を標的とする治療は、二つのグループで違う働きをする可能性があるからです。子どもの集団での観察も、年齢との同じ関係を示しています。発症の年齢が低いほど、病気の型は重く、膵臓の炎症もより強くなります[9]。

はい。膵島炎は診断の時期の近くで最も強く、最も多くみられ、特に若い人でそうです。しかし今では、自己免疫の攻撃は慢性的で、弱い強さで何年も続くことがあるとはっきりしています。提供者の組織では、診断から何年もたってから、膵島炎とインスリンに満ちた生き残りの膵島が見つかっています。発症から数年後にβ細胞と膵島炎がともにあることは、膵島自己免疫が診断の後も長く続くことを示しています[5]。

この持続は、1型糖尿病の理解を変えます。診断で終わる一度きりの破壊的なできごとではなく、続いていく動的な過程なのです。インスリンを含む膵島が残っている限り、それらは標的になりうるので、とても弱い強さではあっても、免疫の攻撃は続きます[4]。しかし、この慢性的な性質は希望でもあります。生き残ったβ細胞を治療で守ったり救ったりできる期間が、長く続く可能性があるということだからです。

驚くべきことに、はい。インスリン依存性の糖尿病とともに50年以上生きている人を対象とした研究があります（Joslin Medalist Study）。この研究は、その多くがまだ検出できる量のCペプチドをつくっていることを示しました。Cペプチドはインスリンと一緒に放出される分子で、体が自分のインスリンをまだごくわずかにつくっている証拠です。こうした人のなかには、ふつうの食事にもCペプチドの上昇で反応する人がいます。こうして、β細胞が完全に、均一に破壊されるという考えはくつがえされました[10]。

こうした人の膵臓を調べると、組織のレベルでもこの観察が確かめられました。調べたすべての膵臓に、単独または小さな集まりで、インスリンをつくるβ細胞が残っていたのです[10] [11]。一部の細胞には、細胞死のサインと分裂のサインの両方がみられました。これは、何十年も病気が続いた後でも、β細胞の消失と再生の間に、絶え間ない均衡があることを示唆しています。その意味は大きなものです。ほんの数個のβ細胞でも、何十年も生き残り、再生できる可能性があります。そうであれば、β細胞を守ったり増やしたりする戦略は、糖尿病の期間が長い人でも役立つかもしれません。

しっかりした理由が三つあります。第一に、膵臓は消化酵素に満ちているため、生検するのが危険な臓器です。切開すると膵液が漏れ、膵臓の炎症や大きな出血が起こるおそれがあります。第二に、膵島炎は小葉ごとに斑点状に分布しています。小さな試料は炎症のない場所に簡単に当たり、偽陰性の結果になることがあります。そのため、1回の生検では結論が出ません。

第三に、生検は診断にはまったく必要ありません。1型糖尿病は臨床的に診断され、自己抗体やCペプチドの測定などの血液検査で確かめられます。診断とステージ分類は、臨床的なサイン、血糖値とHbA1c、自己抗体にもとづき、膵臓の組織を調べることにはもとづきません[12]。血液検査ですでに答えが出ていることを確かめるために、患者さんに危険な外科的処置を受けさせるのは正当化できません。そのため、生検は研究のためだけに行われます。