Perché compare l'ipoglicemia nel diabete di tipo 1

Il motivo di fondo è che l'insulina somministrata agisce qualunque sia il valore della glicemia. In una persona senza diabete, la prima difesa contro la diminuzione della glicemia è la riduzione della secrezione di insulina [1]. Comincia già entro l'intervallo normale, intorno a 80–85 mg/dL (4,4–4,7 mmol/L) [1]. L'insulina già somministrata con la penna o con il microinfusore non si può fermare, perché si trova ormai nell'organismo. In altre parole, la prima linea di difesa manca in partenza.

Da qui nasce lo squilibrio. L'ipoglicemia compare quando l'insulina attiva supera il bisogno del momento, e questo bisogno cambia di continuo. Un pasto più piccolo di quello che hai calcolato, un'attività fisica non prevista o una dose un po' troppo alta danno lo stesso risultato. Non è un difetto di carattere, ma il limite di un trattamento che cerca di sostituire un organo. L'ipoglicemia è il principale fattore che limita il controllo glicemico nel diabete di tipo 1 [2]. È un problema del trattamento, non della malattia in sé. Le situazioni concrete che la scatenano (la dose, il pasto, lo sforzo, l'alcol) sono nella pagina sull'ipoglicemia.

In una persona senza diabete, la difesa contro la diminuzione della glicemia si svolge in tre linee, ciascuna delle quali parte a una glicemia un po' più bassa:

• L'arresto della secrezione di insulina — la prima linea, che parte già entro l'intervallo normale [1].
• Il rilascio di glucagone — l'ormone che fa uscire glucosio dal fegato.
• L'attivazione del sistema nervoso simpatico — insieme al rilascio di adrenalina dalle ghiandole surrenali.

I sintomi non vengono dall'adrenalina che agisce come ormone. Sono prodotti soprattutto dai nervi simpatici, che rilasciano sul posto due sostanze. La prima è l'acetilcolina, che provoca sudorazione, fame improvvisa e formicolii [3]. La seconda è la noradrenalina, che provoca tremori, palpitazioni e pallore. L'adrenalina del sangue si aggiunge a questi effetti, ma i segni compaiono anche senza quell'ormone [4].

Nel diabete di tipo 1 la prima linea manca, e la seconda si indebolisce a poco a poco e scompare nella maggior parte dei pazienti nei primi anni di diabete [5]. L'insulina già somministrata non può fermare la propria azione. La risposta del glucagone all'ipoglicemia si perde di solito nei primi anni di malattia [2]. Resta la risposta simpatica, a sua volta indebolita dalle ipoglicemie recenti. È una delle spiegazioni per cui l'ipoglicemia è molto più frequente nel diabete di tipo 1 rispetto alle altre forme di diabete.

Il glucagone è l'ormone opposto all'insulina ed è prodotto dalle cellule alfa del pancreas. Il suo compito è ordinare al fegato di rilasciare glucosio quando la glicemia diminuisce. È la seconda linea di difesa, non la prima. La prima resta la riduzione della secrezione di insulina, un passaggio impossibile quando l'insulina arriva solo dall'esterno. Nel diabete di tipo 1 le cellule alfa restano presenti e il loro difetto è selettivo. Non rispondono più alla diminuzione della glicemia [6]. Continuano però a rilasciare glucagone davanti a un pasto ricco di proteine o con l'attività fisica.

La spiegazione accettata è la perdita del segnale locale inviato dalle loro vicine, le cellule beta. Con le cellule beta scompare anche il comando interno delle isole pancreatiche (isole di Langerhans), che contribuiva al rilascio di glucagone [6]. Il glucagone continua a funzionare quando viene somministrato come farmaco, perché il fegato vi risponde normalmente. È questa la spiegazione per cui la somministrazione dall'esterno resta efficace, anche se il glucagone proprio non viene più rilasciato in tempo.

La causa principale non è la durata del diabete, ma le ipoglicemie dei giorni e delle settimane recenti. Una sola ipoglicemia riduce la risposta simpatica all'episodio successivo, a volte già dal giorno dopo [7]. La soglia alla quale compaiono i sintomi si abbassa, a volte sotto la soglia alla quale il pensiero è già compromesso.

Si forma un circolo vizioso. Senti meno, quindi correggi più tardi, la glicemia arriva più in basso e l'organismo si abitua ancora di più. Il risultato di questo circuito ha un nome medico, insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia [8]. Il circolo si rompe in un solo modo, evitando le ipoglicemie con costanza per qualche settimana. È un cambiamento temporaneo degli obiettivi, fatto insieme al medico e non per conto proprio.

È il nome medico del circolo vizioso descritto sopra, noto in letteratura con la sigla HAAF (hypoglycemia-associated autonomic failure). Il termine indica che il sistema nervoso autonomo, quello che fa scattare l'allarme, non reagisce più in tempo. Non si tratta della classica neuropatia autonomica, una complicanza del diabete di lunga durata. È un disturbo funzionale, innescato dalle ipoglicemie recenti e in gran parte reversibile [8].

Si perdono due cose insieme, la risposta degli ormoni di difesa e i sintomi che ti avvertono. La conseguenza pratica è un rischio molto più alto di ipoglicemia grave. Le persone che non sentono più le ipoglicemie hanno circa sei volte più episodi gravi rispetto alle altre [9]. Il recupero è disomogeneo. Circa 3–4 settimane di stretta evitazione delle ipoglicemie riportano la percezione dei sintomi. La risposta ormonale si recupera più lentamente e non in tutti i pazienti, e in uno studio non si era recuperata nemmeno dopo tre mesi [10]. Riguadagni l'avvertimento, mentre la difesa ormonale può migliorare solo in parte [1] [11]. Questo possibile problema si valuta almeno una volta all'anno, al controllo di routine [11].

Può farlo, ma solo fino a un certo punto. Il fegato conserva una riserva di glucosio sotto forma di glicogeno e la rilascia al comando del glucagone o dell'adrenalina. Produce anche glucosio nuovo a partire da altre sostanze, soprattutto lattato, ma anche amminoacidi e glicerolo, un processo chiamato gluconeogenesi [12]. Anche il rene produce glucosio nuovo e lo immette nel sangue. Dopo una notte di digiuno, il 20–25% del glucosio che entra nel sangue proviene dai reni, e il resto, il 75–80%, proviene dal fegato [12].

La riserva di glucosio del fegato ha però alcuni limiti importanti. L'insulina disponibile nel sangue frena direttamente il rilascio di glucosio dal fegato, quindi lavora contro questa linea di difesa. Le riserve di glicogeno calano dopo uno sforzo fisico prolungato e dopo il digiuno. L'alcol riduce la produzione di glucosio nuovo, anche se non il rilascio dalle riserve [13]. Diventa così pericoloso soprattutto quando le riserve sono già consumate.

No. Una volta arrivata nel tessuto sottocutaneo, l'insulina forma un deposito da cui viene assorbita a poco a poco. Non esiste un antidoto e non può essere ritirata. Un microinfusore può fermare l'erogazione di insulina nel secondo successivo, ma non può fare nulla per l'insulina già entrata nel tessuto.

Da qui derivano due regole pratiche. La prima è che l'ipoglicemia con insulina attiva (sottocutanea) si tratta con i carboidrati, senza aspettare [11]. La seconda è che una dose troppo alta farà il suo effetto fino in fondo, quindi va coperta gradualmente con il cibo e sorvegliata. Se la dose sbagliata è grande, avvisa subito la tua équipe medica o vai al pronto soccorso, perché l'ipoglicemia può durare molte ore e richiedere glucosio per via endovenosa [14]. I sistemi automatici riducono molto il rischio, ma neanche loro possono togliere dal tessuto sottocutaneo l'insulina già somministrata [15].

Sì. Succede spesso. Il calcolo può essere impeccabile, ma l'assorbimento dell'insulina varia da un giorno all'altro. Contano la sede dell'iniezione, la temperatura della pelle, una doccia calda, il massaggio della zona o uno sforzo fisico che usi il muscolo sottostante. Un'iniezione finita per errore nel muscolo viene assorbita molto più in fretta ed è una causa nota di ipoglicemie apparentemente inspiegabili [16].

Le zone ispessite, comparse dove inietti l'insulina sempre nello stesso punto, hanno un effetto simile. Le persone con queste zone di lipoipertrofia aumentano gradualmente le dosi mentre continuano a iniettare lì [17]. La stessa dose spostata poi in una zona di pelle normale viene assorbita in modo più efficace e può provocare ipoglicemia. La corretta rotazione delle sedi resta la misura di prevenzione più semplice [16]. Si aggiunge la parte del cibo. Un pasto ricco di grassi rallenta lo svuotamento dello stomaco, quindi il glucosio arriva nel sangue più tardi dell'insulina. Il risultato è una glicemia più bassa all'inizio e più alta dopo, a quattro ore, con la stessa dose [18].

Sì. Una parte degli episodi resta senza spiegazione, anche se analizzi tutto con attenzione. La variabilità dell'assorbimento, un piccolo errore nella stima dei carboidrati e lo sforzo del giorno prima possono sommarsi senza che nessuno di essi risalti [19]. Se le ipoglicemie senza spiegazione si ripetono, il medico cerca anche una malattia autoimmune della tiroide o delle ghiandole surrenali, oppure una celiachia non diagnosticata. Queste malattie sono più frequenti nel diabete di tipo 1 [20].

È importante non trasformare ogni episodio in un'indagine. Un episodio isolato, lieve, corretto in fretta, non richiede una spiegazione a ogni costo. Quello che conta sono gli schemi, cioè la stessa ora, la stessa attività o lo stesso pasto. Gli schemi hanno quasi sempre una causa che può essere corretta [11].

Il cervello funziona quasi esclusivamente con il glucosio [1]. La riserva locale di glicogeno nelle cellule gliali (di sostegno) copre solo pochi minuti. Per questo, quando la glicemia diminuisce molto, la funzione del cervello peggiora temporaneamente. Compaiono il rallentamento del pensiero, la vista offuscata e la difficoltà a prendere anche decisioni semplici.

Il recupero della funzione cognitiva è più lento di quello della glicemia. Il tempo di reazione resta alterato fino a 40–75 minuti dopo il ritorno della glicemia alla normalità [21]. Nella grande maggioranza dei casi tutto è reversibile e il cervello recupera completamente. Nei bambini sotto i 6 anni, il cervello in pieno sviluppo è sensibile sia alle ipoglicemie gravi ripetute sia all'iperglicemia persistente [5] [22]. Con la terapia attuale, la glicemia può avvicinarsi alla normalità senza aumentare le ipoglicemie gravi [5]. Negli adulti, nell'arco di decenni, un numero maggiore di ipoglicemie gravi si associa a un calo più marcato della velocità psicomotoria e dell'efficienza mentale [20].