Mengapa hipoglikemia terjadi pada diabetes tipe 1

Alasan mendasarnya adalah insulin yang diberikan bekerja tanpa memandang nilai gula darah. Pada orang tanpa diabetes, pertahanan pertama terhadap turunnya gula darah adalah berhentinya sekresi insulin. Hal itu sudah dimulai di dalam rentang normal, sekitar 80–85 mg/dL (4,4–4,7 mmol/L) [1]. Insulin yang sudah diberikan dengan pena atau pompa tidak bisa dihentikan, karena sudah berada di dalam tubuh. Dengan kata lain, garis pertahanan pertama hilang sejak awal.

Dari sinilah ketidakseimbangan itu muncul. Hipoglikemia terjadi ketika insulin aktif melampaui kebutuhan saat itu, dan kebutuhan itu berubah terus-menerus. Makan lebih sedikit daripada yang Anda hitung, aktivitas fisik yang tidak direncanakan atau dosis yang sedikit terlalu besar memberi hasil yang sama. Ini bukan kesalahan watak, melainkan batas dari sebuah pengobatan yang berusaha menggantikan satu organ. Hipoglikemia adalah faktor utama yang membatasi kendali gula darah pada diabetes tipe 1 [2]. Ini masalah pengobatan, bukan masalah penyakitnya sendiri.

Pada orang tanpa diabetes, pertahanan terhadap turunnya gula darah berlangsung dalam tiga garis, dan masing-masing mulai pada nilai yang sedikit lebih rendah:

• Berhentinya sekresi insulin — garis pertama, yang sudah mulai di dalam rentang normal [1].
• Pelepasan glukagon — hormon yang mengeluarkan glukosa dari hati.
• Pengaktifan sistem saraf simpatis — bersama pelepasan adrenalin dari kelenjar adrenal.

Gejalanya tidak berasal dari adrenalin yang bekerja sebagai hormon. Gejala itu terutama dihasilkan oleh saraf simpatis, yang melepaskan dua zat secara setempat. Yang pertama adalah asetilkolin, yang menimbulkan keringat, lapar mendadak dan kesemutan [3]. Yang kedua adalah noradrenalin, yang menimbulkan gemetar, jantung berdebar dan pucat. Adrenalin dalam darah menambah efek ini, tetapi tandanya muncul juga tanpa hormon tersebut [4].

Pada diabetes tipe 1 garis pertama hilang, dan yang kedua melemah sedikit demi sedikit sampai kadang ikut hilang. Insulin yang sudah diberikan tidak bisa dihentikan kerjanya. Respons glukagon terhadap hipoglikemia biasanya hilang pada tahun-tahun pertama penyakit [2]. Yang tersisa adalah respons simpatis, yang sendiri pun melemah karena hipoglikemia yang baru terjadi. Inilah salah satu penjelasan mengapa hipoglikemia jauh lebih sering pada diabetes tipe 1 dibandingkan bentuk diabetes lain.

Glukagon adalah hormon lawan insulin dan dihasilkan oleh sel alfa pankreas. Perannya adalah memerintahkan hati melepaskan glukosa saat gula darah turun. Ini garis pertahanan kedua, bukan yang pertama. Yang pertama tetap berhentinya sekresi insulin, langkah yang mustahil ketika insulin hanya datang dari luar. Pada diabetes tipe 1 sel alfa tetap ada, dan cacatnya bersifat selektif. Sel-sel itu tidak lagi menanggapi turunnya gula darah [5]. Namun sel-sel itu tetap melepaskan glukagon saat makan tinggi protein atau saat aktivitas fisik.

Penjelasan yang diterima adalah hilangnya sinyal setempat yang dikirim tetangganya, yaitu sel beta. Bersama sel beta hilang pula kendali internal pulau pankreas (pulau Langerhans), yang ikut mendorong pelepasan glukagon [5]. Glukagon tetap bekerja bila diberikan sebagai obat, karena hati menanggapinya secara normal. Itulah penjelasan mengapa pemberian dari luar tetap efektif, meski glukagon Anda sendiri tidak lagi dilepaskan tepat waktu.

Penyebab utamanya bukan lamanya diabetes, melainkan hipoglikemia pada hari dan minggu terakhir. Satu kali hipoglikemia saja menurunkan respons simpatis pada kejadian berikutnya, kadang sudah pada keesokan harinya [6]. Ambang munculnya gejala turun, kadang di bawah ambang saat kemampuan berpikir sudah terganggu.

Terbentuklah lingkaran setan. Anda merasa lebih sedikit, jadi mengoreksi lebih lambat, turun lebih rendah, dan tubuh makin terbiasa. Hasil dari putaran ini punya nama medis, yaitu kegagalan otonom terkait hipoglikemia [7]. Lingkaran itu hanya bisa diputus dengan satu cara, yaitu menghindari hipoglikemia secara konsisten selama beberapa minggu. Ini perubahan target yang bersifat sementara, dilakukan bersama dokter dan bukan sendiri.

Ini nama medis dari lingkaran setan yang dijelaskan di atas, dikenal dalam literatur dengan singkatan HAAF (hypoglycemia-associated autonomic failure). Istilah itu menunjukkan bahwa sistem saraf otonom, yang memicu alarm, tidak lagi bereaksi tepat waktu. Ini bukan neuropati otonom klasik, yaitu komplikasi diabetes yang sudah lama berjalan. Ini gangguan fungsional, dipicu oleh hipoglikemia yang baru terjadi dan sebagian besar dapat pulih [7].

Dua hal hilang bersamaan, yaitu respons hormon pertahanan dan gejala yang memperingatkan Anda. Akibat praktisnya adalah risiko hipoglikemia berat yang jauh lebih besar. Orang yang tidak lagi merasakan hipoglikemianya mengalami sekitar enam kali lebih banyak episode berat dibandingkan yang lain [8]. Pemulihannya tidak merata. Sekitar 3–4 minggu menghindari hipoglikemia secara ketat mengembalikan persepsi gejala. Respons hormonal tetap kurang bahkan setelah tiga bulan [9]. Anda mendapatkan kembali peringatannya, tetapi bukan pertahanan hormonal otomatisnya. Kemungkinan masalah ini dinilai sekurang-kurangnya sekali setahun, pada kontrol rutin [10].

Bisa, tetapi hanya sampai batas tertentu. Hati menyimpan cadangan glukosa dalam bentuk glikogen dan melepaskannya atas perintah glukagon atau adrenalin. Hati juga membuat glukosa baru dari bahan lain (terutama asam amino), proses yang disebut glukoneogenesis. Ginjal juga dapat membuat glukosa dari bahan lain, tetapi memakai sebagian besar hasilnya untuk kebutuhannya sendiri [11].

Cadangan glukosa di hati tetap punya beberapa batas penting. Insulin yang tersedia di darah langsung mengerem pelepasan glukosa dari hati, jadi bekerja melawan garis pertahanan ini. Cadangan glikogen menurun setelah aktivitas fisik yang lama dan setelah puasa. Alkohol menghambat pembuatan glukosa baru, meski tidak menghambat pelepasan dari cadangan [12]. Karena itu alkohol menjadi berbahaya terutama ketika cadangan sudah habis.

Tidak. Begitu sampai di jaringan bawah kulit, insulin membentuk depot yang diserap sedikit demi sedikit. Tidak ada penawarnya dan tidak bisa ditarik kembali. Pompa bisa menghentikan pemberian insulin pada detik berikutnya, tetapi tidak bisa berbuat apa pun terhadap insulin yang sudah masuk ke jaringan.

Dari sini muncul dua aturan praktis. Pertama, hipoglikemia dengan insulin aktif (di bawah kulit) diobati dengan karbohidrat, bukan dengan menunggu [10]. Kedua, dosis yang terlalu besar akan bekerja sampai tuntas, jadi harus ditutup sedikit demi sedikit dengan makanan dan diawasi. Sistem otomatis sangat menurunkan risikonya, tetapi sistem itu pun tidak bisa menarik insulin yang sudah diberikan dari jaringan bawah kulit [13].

Bisa. Ini sering terjadi. Perhitungannya bisa sempurna, tetapi penyerapan insulin berbeda dari hari ke hari. Yang berpengaruh adalah tempat suntikan, suhu kulit, mandi air panas, pemijatan area itu atau aktivitas fisik yang memakai otot di bawahnya. Suntikan yang tanpa sengaja masuk ke otot diserap jauh lebih cepat dan merupakan penyebab yang dikenal untuk hipoglikemia yang tampak tidak terjelaskan [14].

Area yang menebal, yang muncul di tempat Anda selalu menyuntik insulin di titik yang sama, memberi efek serupa. Orang dengan area lipohipertrofi seperti itu menaikkan dosisnya sedikit demi sedikit selama masih menyuntik di sana [15]. Dosis yang sama, jika kemudian dipindah ke area kulit normal, diserap lebih efektif dan bisa menimbulkan hipoglikemia. Rotasi tempat suntikan yang benar tetap menjadi tindakan pencegahan paling sederhana [14]. Ada pula bagian yang berkaitan dengan makanan. Makanan tinggi lemak memperlambat pengosongan lambung, jadi glukosa sampai ke darah lebih lambat daripada insulin. Hasilnya adalah gula darah yang lebih rendah pada awalnya dan lebih tinggi kemudian, pada jam keempat, dengan dosis yang sama [16].

Bisa. Sebagian episode tetap tanpa penjelasan, walaupun Anda menelaah semuanya dengan saksama. Penyerapan yang berubah-ubah, kesalahan kecil dalam memperkirakan karbohidrat dan aktivitas fisik hari sebelumnya bisa bertumpuk tanpa ada satu pun yang menonjol [17].

Penting untuk tidak mengubah setiap episode menjadi penyelidikan. Satu episode tunggal yang ringan dan cepat dikoreksi tidak menuntut penjelasan dengan segala cara. Yang penting adalah polanya, yaitu jam yang sama, aktivitas yang sama atau makanan yang sama. Pola hampir selalu punya sebab yang bisa diperbaiki [10].

Otak bekerja hampir sepenuhnya dengan glukosa [1]. Cadangan glikogen setempat di sel glia (sel penyokong) hanya cukup untuk beberapa menit. Karena itu, ketika gula darah turun banyak, fungsi otak memburuk untuk sementara. Muncul perlambatan berpikir, penglihatan kabur dan kesulitan mengambil keputusan yang bahkan sederhana.

Pemulihan fungsi kognitif lebih lambat daripada pemulihan gula darah. Waktu reaksi tetap terganggu sampai 40–75 menit setelah gula darah kembali normal [18]. Pada sebagian besar kasus semuanya pulih dan otak kembali sepenuhnya. Yang benar-benar menjadi perhatian adalah episode berat yang berulang, terutama pada anak di bawah 6 tahun, yang otaknya masih berkembang [19]. Pada usia itu target gula darah harus dipilih dengan hati-hati, dan prioritasnya harus mencegah hipoglikemia berat [20].