Factorii de risc și cauzele diabetului de tip 2

Factorii de risc majori nemodificabili includ:

• Istoricul familial pozitiv — de 3 ori mai mare cu un părinte afectat, de 5–6 ori pentru amândoi [1].
• Vârsta peste 45 de ani — riscul crește cu fiecare decadă.
• Etnia cu risc înalt — sud-asiatici, africani, hispanici, nativi americani.
• Antecedentele de diabet gestațional — risc de aproape 10 ori mai mare [2].
• Sindromul de ovare polichistice — risc de 3 ori mai mare [3].

Modificările genetice explică doar 20% din susceptibilitate, cu TCF7L2 conferind cel mai mare risc individual, așa cum arată figura de mai jos [4].

Principalii factori modificabili sunt obezitatea abdominală, sedentarismul și dieta bogată în carbohidrați rafinați și grăsimi saturate [8]. Obezitatea abdominală înseamnă o circumferință a taliei peste 102 cm la bărbați și 88 cm la femei (risc de 5 ori mai mare) [5]. Sedentarismul, adică mult timp petrecut stând jos, dublează riscul [6] [7]. Principalii markeri biochimici predictivi sunt prediabetul (5–10% progresie anuală către diabet), trigliceride peste 250 mg/dL (2,8 mmol/L) și HDL sub 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [9] [10].

Obezitatea, în special distribuția viscerală a țesutului adipos, crește treptat rezistența la acțiunea insulinei [11]. Acest lucru se datorează eliberării din țesutul adipos de acizi grași liberi. Ajunși în mușchi și ficat, ei interferă cu acțiunea insulinei prin acumularea de metaboliți lipidici toxici (de ex. ceramide, diacilglicerol). Adipocitele hipertrofiate (umflate) secretă un profil alterat de adipokine, creând un mediu de inflamație cronică de grad scăzut, care perturbă suplimentar metabolismul glucozei [12]. Riscul de diabet crește cu IMC. În general, fiecare kg în plus crește riscul, cu largi variații individuale [13].

Paradoxal, 10% din pacienții cu DZ tip 2 sunt normoponderali, dar au în schimb adipozitate viscerală crescută. Ea se poate detecta prin DEXA (o scanare care măsoară compoziția corpului) sau RMN, investigații folosite rar în practica curentă pentru acest scop. Unii dintre ei au de fapt DZ tip 1, formă LADA. Pierderea a 10% din greutate îmbunătățește semnificativ sensibilitatea la insulină, iar pierderea susținută de peste 15 kg poate induce o remisie la majoritatea cazurilor recent diagnosticate [14]. Acest lucru se obține prin ameliorarea lipotoxicității și recuperarea funcției beta celulare.

Diabetul de tip 2 are o componentă ereditară puternică. În studiile pe gemeni, ereditabilitatea este estimată la aproximativ 72% [15]. Riscul este de 2–3 ori mai mare când un părinte are diabet și de 5–6 ori mai mare când îl au amândoi [1]. Transmiterea genetică este complexă, cu peste 400 de variante genetice comune identificate. Ele explică însă doar 20% din susceptibilitate, restul fiind variante rare cu efect mare sau interacțiuni genă-mediu încă nedescoperite [1].

Agregarea familială reflectă nu doar gene comune ci și mediu comun, cu obiceiuri alimentare, nivel de activitate fizică, statut socioeconomic și acces la servicii medicale similare. Epigenetica joacă și ea un rol important. Expunerea intrauterină la hiperglicemia maternă programează metabolismul fetal, crescând riscul de diabet cu 30% [1]. După naștere, modificările epigenetice induse de dietă și stil de viață pot fi transmise la descendenți. Screening-ul familiilor cu un membru afectat de diabet identifică prezența prediabetului la până la jumătate din rudele de gradul I. Acest lucru permite intervenția preventivă pe stilul de viață, care poate reduce progresia la diabet cu 58% [16].

Sedentarismul, adică mult timp petrecut stând jos, dublează riscul de diabet, independent de activitatea fizică desfășurată în restul timpului [6] [7]. Principalele mecanisme ar fi scăderea masei musculare active metabolic, reducerea densității mitocondriale și down-reglarea transportorilor de glucoză din mușchi (scăderea numărului lor). Fiecare oră suplimentară petrecută la televizor crește riscul de diabet cu 10% [17].

Inactivitatea fizică alterează semnificativ metabolismul organismului. După doar trei zile de imobilizare sensibilitatea la insulină scade cu 30%, iar după două săptămâni poți deja să dezvolți intoleranță la glucoză (prediabet). Contracția musculară activează căi insulino-independente de captare a glucozei, care persistă ulterior 1–2 zile, explicând astfel de ce exercițiul fizic de intensitate moderată reduce incidența diabetului. Întreruperea sedentarismului la fiecare 30 de minute cu trei minute de activitate ușoară îmbunătățește controlul glicemic mai ales după mese.

Îmbătrânirea aduce un risc crescut de diabet, prin procese fiziologice inevitabile. Printre ele se numără declinul masei musculare cu 1% anual după 30 de ani, disfuncția mitocondrială progresivă și acumularea de celule senescente. Acestea din urmă secretă factori proinflamatori. Funcția beta celulară scade cu ~0,5% anual după vârsta de 20 de ani. Prevalența diabetului crește rapid cu vârsta. Ea e sub 1% la 20 de ani, 5% la 40 de ani, 15% la 60 de ani și până la 40% la 80 de ani [18].

Incidența diabetului are un vârf între 65–74 de ani, când converg declinul fiziologic cu acumularea factorilor de risc. Diabetul la vârstnic are ca particularități un debut insidios, adesea mascat de alte morbidități, risc crescut de hipoglicemie și risc mai mare de complicații. Paradoxal, diabetul cu debut după 75 de ani are prognostic mai bun. Poate fi îngrijit cu ținte glicemice alese după starea de sănătate, nu după vârstă, care prioritizează calitatea vieții și evitarea hipoglicemiei față de controlul strict. Ținta de HbA1c este sub 7,0–7,5% (53–58 mmol/mol) la vârstnicul sănătos și sub 8% (64 mmol/mol) la cel cu boli asociate [19]. Screeningul se face la toți adulții de la 35 de ani. La cei cu exces ponderal și cel puțin un factor de risc, se face la orice vârstă [10].

Diferențele etnice în diabetul de tip 2 sunt o realitate [20]. Comparativ cu populația caucaziană, riscul este de două ori mai mare la afro-americani, de 2,5 ori la hispanici, de 3 ori la sud-asiatici și la nativii americani. Se ating prevalențe extreme, de 50%, la indienii Pima (USA). Asiaticii prezintă risc crescut de diabet la IMC cu 5 kg/m² mai mic și vârstă cu 10 ani mai tânără. Ei au în plus un fenotip distinct, cu mai multă adipozitate viscerală, deficit beta-secretor mai sever și progresie mai rapidă spre tratament cu insulină [20].

Diferențele între diverse etnii reflectă interacțiunea complexă între predispoziția genetică, adaptările evolutive, factorii epigenetici și determinanții socioeconomici. Genele „economizatoare” favorizau depunerea rezervelor de grăsime și erau un avantaj când hrana era rară, dar devin dezavantajoase în mediul modern. Un exemplu de factor epigenetic e programarea fetală prin malnutriție maternă urmată de exces caloric postnatal. Determinanții socioeconomici includ accesul inegal la alimentație sănătoasă, la servicii medicale și la educație [1]. Răspunsul la tratament variază de asemenea între etnii. Asiaticii răspund mai bine la inhibitori DPP-4 (o clasă de medicamente antidiabetice în comprimate). Nativii americani au risc crescut de boală renală cronică diabetică, necesitând screening intensificat pentru aceasta [21].

Alimentele ultraprocesate, bogate în zaharuri adăugate, grăsimi trans și sodiu cresc riscul de diabet cu minim 10% pentru fiecare 10% creștere în aportul caloric din această categorie [22] [23]. Explicația constă în indicele glicemic înalt ce duce la hiperinsulinemie cronică, densitate calorică mare ce promovează supraalimentarea și aditivi care perturbă microbiomul intestinal. Băuturile zaharate cresc riscul de diabet cu 20% per porție zilnică, prin aport masiv de fructoză [24]. Sucurile de fructe 100% naturale (fără zahăr adăugat, dar bogate în zahărul din fruct) îl cresc mai puțin, cu aproximativ 7% per porție zilnică [25]. Fructoza induce producție hepatică crescută de lipide, cu depunerea lor locală și consecutiv, rezistență la insulină la nivel hepatic.

Carnea roșie procesată (bacon, salam, cârnați) crește riscul de diabet cu 37% per 50 g zilnic [24]. Acest efect vine din aportul de fier hemic, nitrați/nitriți și produși de glicare avansată, care induc stres oxidativ și inflamație. Cerealele rafinate și orezul alb (peste 5 porții săptămânal) dublează riscul comparativ cu cerealele integrale prin pierderea fibrelor și vitaminelor B. La polul opus, consumul optim de cereale integrale, legume, fructe și lactate se asociază cu un risc mai mic cu 42% [24].

Stresul psihosocial cronic activează axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană (sistemul prin care creierul comandă glandelor suprarenale să elibereze hormoni de stres) și sistemul nervos simpatic, crescând cortizolul și catecolaminele [26]. Acești hormoni induc rezistență la insulină prin mai multe mecanisme. Ei stimulează producția hepatică de glucoză, inhibă captarea musculară de glucoză, eliberează acizi grași liberi din țesutul adipos și redistribuie adipozitatea spre pattern visceral (periculos) [27]. Cortizolul crescut cronic se asociază cu dublarea riscului de diabet. Mecanismele de adaptare comportamentală pot amplifica riscul de diabet.

Stresul cronic duce la alimentație pe fond emoțional, cu preferință pentru alimente dense caloric („alimente de confort”). Apar apoi sedentarismul prin fatigabilitate și lipsă de chef, dar și somnul insuficient sau fragmentat, care alterează metabolismul glucozei. Se adaugă complianța redusă la recomandările de stil de viață sănătos [26]. Stresul ocupațional crește incidența diabetului, iar depresia crește riscul de diabet cu aproximativ 18% [28]. Legătura merge în ambele sensuri: apariția diabetului crește cu aproximativ 24% riscul unei depresii ulterioare [27] [29]. Intervențiile de reducere a stresului (de ex. mindfulness) îmbunătățesc controlul glicemic, cu o scădere a HbA1c de 0,5 puncte procentuale, demonstrând astfel potențialul terapeutic al managementului stresului.

Fumatul crește riscul de diabet de tip 2 cu aproximativ 37% la fumătorii activi și cu aproape 60% la cei care fumează cel puțin 20 de țigări pe zi [30]. La foștii fumători riscul rămâne crescut cu 14–20% [30]. Efectul este proporțional cu doza. Nicotina induce rezistență la acțiunea insulinei prin activare simpatică și eliberarea de acizi grași liberi din țesutul adipos. Monoxidul de carbon induce o ușoară hipoxie tisulară cronică. Cadmiul și hidrocarburile policiclice induc stres oxidativ la nivel pancreatic [31]. Renunțarea la fumat poate inițial să crească temporar riscul de diabet prin creștere ponderală, dar beneficiul pe termen lung depășește acest risc tranzitor [30].

Consumul excesiv de alcool (peste două unități zilnic sau mult odată) crește riscul de diabet, prin pancreatită cronică, steatoză hepatică și malnutriție [32]. Berea și băuturile dulci alcoolice conferă un risc mai mare prin carbohidrații adăugați. Renunțarea la alcool la foști consumatori importanți reduce treptat riscul de diabet, dar acesta va rămâne mai ridicat față de populația generală pentru tot restul vieții lor. Pattern-ul mediteranean de consum (constant, foarte mic) scade puțin riscul asociat alcoolului comparativ cu pattern-ul nordic (episodic, excesiv) [32].

Glucocorticoizii (cortizonul și medicamentele înrudite, de exemplu prednisonul) sunt cei mai diabetogeni. În tratamentul prelungit, ei cresc ușor glicemia la două treimi dintre pacienți și induc diabet la 20% dintre aceștia [33]. Principalele mecanisme prin care glucocorticoizii cresc glicemia includ stimularea producției hepatice de glucoză, inhibarea secreției și acțiunii insulinei și redistribuirea grăsimii spre pattern cușingoid (pe trunchi și ceafă). Riscul de diabet crește cu doza (de la 7,5 mg prednisolon sau echivalent) și durata (de la 3 luni). Niciunul dintre medicamentele de mai jos nu se oprește și nu se modifică fără medicul care l-a prescris. Diabetul indus de glucocorticoizi poate persista după oprirea acestora în aproximativ un sfert din cazuri [33]. Statinele cresc ușor riscul de diabet prin reducerea secreției de insulină și captării musculare de glucoză.

Beneficiile cardiovasculare sunt însă atât de mari încât administrarea lor neîntreruptă este foarte utilă [33]. Antipsihoticele atipice (olanzapină, clozapină, quetiapină) cresc riscul de trei ori prin creștere ponderală (în medie 10 kg) și efect direct beta citotoxic [33]. Diureticele tiazidice în doze mari (peste 25 mg hidroclorotiazidă) cresc riscul cu 30% prin pierdere de potasiu. Beta-blocantele neselective maschează hipoglicemia și reduc ușor sensibilitatea la insulină. Inhibitorii de protează (tratament HIV), tacrolimus (medicație post-transplant) și acid nicotinic în doze farmacologice sunt alte clase cu risc asociat de diabet. Ele necesită monitorizare glicemică la inițiere și eventual ajustări de doză [33].