Čimbenici rizika i uzroci dijabetesa tipa 2

Glavni nepromjenjivi čimbenici rizika obuhvaćaju:

• pozitivnu obiteljsku povijest — 3 puta veći rizik uz jednog pogođenog roditelja, 5–6 puta uz oba [1];
• dob iznad 45 godina — rizik raste sa svakim desetljećem;
• etničku pripadnost s visokim rizikom — Južnoazijci, Afrikanci, Hispanoamerikanci, američki Indijanci;
• gestacijski dijabetes u povijesti bolesti — gotovo 10 puta veći rizik [2];
• sindrom policističnih jajnika — 3 puta veći rizik [3].

Poznate genetske promjene objašnjavaju samo 20% sklonosti, a najveći pojedinačni rizik daje TCF7L2, kao što pokazuje slika ispod [4].

Glavni su promjenjivi čimbenici trbušna pretilost, sjedilački život i prehrana bogata rafiniranim ugljikohidratima i zasićenim mastima [8]. Trbušna pretilost znači opseg struka iznad 102 cm u muškaraca i 88 cm u žena (peterostruko veći rizik) [5]. Sjedilački život, odnosno mnogo vremena provedenog u sjedenju, udvostručuje rizik [6] [7]. Glavni su predviđajući biokemijski pokazatelji predijabetes (5–10% godišnjeg napredovanja u dijabetes), trigliceridi iznad 250 mg/dL (2,8 mmol/L) i HDL ispod 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [9] [10].

Pretilost, osobito visceralna raspodjela masnog tkiva, postupno povećava otpornost na djelovanje inzulina [11]. To se događa zbog otpuštanja slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva. Kad dođu u mišić i jetru, interferiraju s djelovanjem inzulina nakupljanjem toksičnih lipidnih metabolita (npr. ceramida, diacilglicerola). Hipertrofirani (nabujali) adipociti izlučuju izmijenjen profil adipokina i stvaraju okolinu blage kronične upale, koja metabolizam glukoze dodatno remeti [12]. Rizik od dijabetesa raste s BMI-jem. Općenito, svaki dodatni kilogram povećava rizik, uz velike razlike među pojedincima [13].

Paradoksalno, 10% pacijenata s dijabetesom tipa 2 ima normalnu tjelesnu masu, ali zato ima povećanu visceralnu masnoću. Nju se može otkriti DEXA-om (snimanjem koje mjeri sastav tijela) ili magnetskom rezonancijom, pretragama koje se u uobičajenoj praksi u tu svrhu rijetko koriste. Neki od njih zapravo imaju dijabetes tipa 1, i to LADA oblik. Gubitak 10% tjelesne mase znatno poboljšava osjetljivost na inzulin, a održan gubitak od preko 15 kg može izazvati remisiju u većini nedavno dijagnosticiranih slučajeva [14]. To se postiže ublažavanjem lipotoksičnosti i oporavkom rada beta-stanica.

Dijabetes tipa 2 ima snažnu nasljednu sastavnicu. U istraživanjima blizanaca nasljednost se procjenjuje na oko 72% [15]. Rizik je 2–3 puta veći kad jedan roditelj ima dijabetes i 5–6 puta veći kad ga imaju oba roditelja [1]. Genetski je prijenos složen, uz više od 400 prepoznatih čestih genskih inačica. One ipak objašnjavaju samo 20% sklonosti, a ostatak su rijetke inačice s velikim učinkom ili još neotkrivena međudjelovanja gena i okoline [1].

Nakupljanje u obitelji odražava ne samo zajedničke gene nego i zajedničku okolinu, sa sličnim prehrambenim navikama, razinom tjelesne aktivnosti, društveno-gospodarskim položajem i dostupnošću zdravstvenih usluga. Važnu ulogu ima i epigenetika. Izloženost majčinoj hiperglikemiji u maternici programira metabolizam ploda i rizik od dijabetesa povećava za 30% [1]. Nakon rođenja epigenetske promjene koje izazivaju prehrana i način života mogu se prenijeti na potomke. Probir obitelji s pogođenim članom otkriva predijabetes u do polovice srodnika prvog stupnja. To omogućuje preventivnu intervenciju u način života, koja napredovanje u dijabetes može smanjiti za 58% [16].

Sjedilački život, odnosno mnogo vremena provedenog u sjedenju, udvostručuje rizik od dijabetesa, neovisno o tjelesnoj aktivnosti obavljenoj u ostatku vremena [6] [7]. Glavni bi mehanizmi bili smanjena metabolički djelatna mišićna masa, smanjena gustoća mitohondrija i smanjenje broja prijenosnika glukoze u mišiću. Svaki dodatan sat proveden pred televizorom povećava rizik od dijabetesa za 10% [17].

Tjelesna neaktivnost znatno mijenja metabolizam tijela. Nakon samo tri dana mirovanja osjetljivost na inzulin pada za 30%, a nakon dva tjedna već možeš razviti poremećenu toleranciju glukoze (predijabetes). Stezanje mišića pokreće putove preuzimanja glukoze neovisne o inzulinu, koji zatim traju 1–2 dana, čime se objašnjava zašto tjelesno vježbanje umjerene jakosti smanjuje incidenciju dijabetesa. Prekidanje sjedenja svakih 30 minuta s tri minute lagane aktivnosti poboljšava nadzor glukoze, osobito nakon obroka.

Starenje donosi veći rizik od dijabetesa kroz neizbježne tjelesne procese. Među njima su pad mišićne mase za 1% godišnje nakon 30. godine, napredujući poremećaj rada mitohondrija i nakupljanje ostarjelih stanica. Potonje izlučuju proupalne čimbenike. Rad beta-stanica opada za ~0,5% godišnje nakon 20. godine. Prevalencija dijabetesa brzo raste s dobi, pa je ispod 1% s 20 godina, 5% s 40, 15% s 60 i do 40% s 80 godina [18].

Incidencija dijabetesa vrhunac doseže između 65. i 74. godine, kad se tjelesno propadanje poklopi s nakupljanjem čimbenika rizika. Dijabetes u starijih osoba obilježavaju podmukao početak, često prikriven drugim bolestima, veći rizik od hipoglikemije i veći rizik od komplikacija. Paradoksalno, dijabetes koji počne nakon 75. godine ima bolju prognozu. Može se voditi ciljnim vrijednostima glukoze odabranima prema zdravstvenom stanju, a ne prema dobi, koje kvaliteti života i izbjegavanju hipoglikemije daju prednost pred strogim nadzorom. Cilj HbA1c je ispod 7,0–7,5% (53–58 mmol/mol) u zdrave starije osobe i ispod 8% (64 mmol/mol) uz pridružene bolesti [19]. Probir se provodi u svih odraslih od 35. godine. U osoba s prekomjernom tjelesnom težinom i barem jednim čimbenikom rizika provodi se u bilo kojoj dobi [10].

Etničke razlike kod dijabetesa tipa 2 stvarnost su [20]. U odnosu na bjelačko stanovništvo rizik je dvostruk u Afroamerikanaca, 2,5 puta veći u Hispanoamerikanaca i trostruk u Južnoazijaca i američkih Indijanaca. Najveća prevalencija, od 50%, bilježi se u Indijanaca Pima (SAD). Azijci pokazuju povećan rizik od dijabetesa pri BMI-ju nižem za 5 kg/m² i u dobi mlađoj za 10 godina. Uz to imaju zaseban obrazac, s više visceralne masnoće, težim manjkom lučenja iz beta-stanica i bržim napredovanjem prema liječenju inzulinom [20].

Razlike među raznim etničkim skupinama odražavaju složeno međudjelovanje genetske sklonosti, evolucijskih prilagodbi, epigenetskih čimbenika te društveno-gospodarskih odrednica. „Štedljivi” geni pogodovali su stvaranju zaliha masti i bili prednost kad je hrane bilo malo, ali u suvremenoj okolini postaju nedostatak. Primjer epigenetskog čimbenika je programiranje ploda majčinom pothranjenošću praćeno viškom kalorija nakon rođenja. Društveno-gospodarske odrednice uključuju nejednaku dostupnost zdrave hrane, zdravstvenih usluga i obrazovanja [1]. Odgovor na liječenje također se razlikuje među etničkim skupinama. Azijci bolje odgovaraju na inhibitore DPP-4 (skupinu antidijabetika u obliku tableta), a američki Indijanci imaju veći rizik od dijabetičke kronične bubrežne bolesti, pa za nju traže intenzivniji probir [21].

Ultraprerađena hrana, bogata dodanim šećerima, trans mastima i natrijem, povećava rizik od dijabetesa za najmanje 10% na svakih 10% povećanja unosa kalorija iz te skupine [22] [23]. Objašnjenje leži u visokom glikemijskom indeksu koji dovodi do kronične hiperinzulinemije, visokoj kalorijskoj gustoći koja potiče prejedanje i dodacima koji remete crijevni mikrobiom. Slatka pića povećavaju rizik od dijabetesa za 20% po dnevnoj porciji, velikim unosom fruktoze [24]. Prirodni voćni sokovi (100%, bez dodanog šećera, ali bogati šećerom koji je u voću prirodno prisutan) povećavaju ga manje, za oko 7% po dnevnoj porciji [25]. Fruktoza izaziva povećano stvaranje lipida u jetri, uz njihovo mjesno odlaganje i posljedično otpornost na inzulin na razini jetre.

Prerađeno crveno meso (slanina, salama, kobasice) povećava rizik od dijabetesa za 37% na 50 g dnevno [24]. Taj učinak dolazi od unosa hemskog željeza, nitrata i nitrita te uznapredovalih produkata glikacije, koji izazivaju oksidacijski stres i upalu. Rafinirane žitarice i bijela riža (više od 5 porcija tjedno) udvostručuju rizik u odnosu na cjelovite žitarice zbog gubitka vlakana i vitamina B. Na suprotnom polu, optimalan unos cjelovitih žitarica, povrća, voća i mliječnih proizvoda povezan je s 42% manjim rizikom [24].

Kroničan psihosocijalni stres pokreće os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (sustav kojim mozak nadbubrežnim žlijezdama govori da otpuste hormone stresa) i simpatički živčani sustav te povećava kortizol i katekolamine [26]. Ti hormoni otpornost na inzulin izazivaju kroz nekoliko mehanizama. Potiču stvaranje glukoze u jetri, koče preuzimanje glukoze u mišiću, otpuštaju slobodne masne kiseline iz masnog tkiva i masnoću preraspoređuju prema visceralnom obrascu (opasnom) [27]. Kronično povišen kortizol povezan je s udvostručenjem rizika od dijabetesa. Mehanizmi ponašajne prilagodbe mogu rizik od dijabetesa pojačati.

Kroničan stres vodi u emocionalno jedenje, uz sklonost kalorijski gustoj hrani („hrana za utjehu”). Zatim dolaze sjedilački život kroz umor i izostanak poticaja, ali i nedovoljan ili isprekidan san, koji mijenja metabolizam glukoze. Svemu se tome pridodaje slabije pridržavanje preporuka za zdrav način života [26]. Stres na poslu povećava incidenciju dijabetesa, a depresija povećava rizik od dijabetesa za oko 18% [28]. Veza ide u oba smjera: nastanak dijabetesa povećava rizik od kasnije depresije za oko 24% [27] [29]. Zahvati za smanjenje stresa (npr. usredotočena svjesnost) poboljšavaju nadzor glukoze, uz pad HbA1c za 0,5 postotnih bodova, čime pokazuju terapijski potencijal upravljanja stresom.

Pušenje povećava rizik od dijabetesa tipa 2 za oko 37% u aktivnih pušača i za gotovo 60% u onih koji puše najmanje 20 cigareta na dan [30]. U bivših pušača rizik ostaje povišen za 14–20% [30]. Učinak je razmjeran dozi. Nikotin otpornost na djelovanje inzulina izaziva pokretanjem simpatikusa i otpuštanjem slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva. Ugljikov monoksid izaziva blagu kroničnu manjkavost kisika u tkivima. Kadmij i policiklički ugljikovodici izazivaju oksidacijski stres na razini gušterače [31]. Prestanak pušenja isprva može rizik od dijabetesa privremeno povećati porastom tjelesne mase, ali dugoročna korist taj prolazan rizik nadmašuje [30].

Prekomjerno pijenje alkohola (više od dvije jedinice dnevno ili mnogo odjednom) povećava rizik od dijabetesa kroz kroničnu upalu gušterače, masnu jetru i pothranjenost [32]. Pivo i slatka alkoholna pića nose veći rizik zbog dodanih ugljikohidrata. Prestanak pijenja u bivših teških konzumenata rizik od dijabetesa postupno smanjuje, ali će on do kraja života ostati veći nego u općem stanovništvu. Mediteranski obrazac pijenja (stalan, vrlo malen) rizik povezan s alkoholom malo snižava u odnosu na nordijski obrazac (povremen, prekomjeran) [32].

Glukokortikoidi (kortizon i srodni lijekovi, primjerice prednizon) najviše izazivaju dijabetes. Pri dugotrajnom liječenju u dvije trećine pacijenata glukozu u krvi malo povisuju, a u 20% njih izazivaju dijabetes [33]. Glukokortikoidi glukozu u krvi povisuju poticanjem stvaranja glukoze u jetri, kočenjem lučenja i djelovanja inzulina te preraspodjelom masti prema kušingoidnom obrascu (trup i zatiljak). Rizik od dijabetesa raste s dozom (od 7,5 mg prednizolona ili istovrijednog) i s trajanjem (od 3 mjeseca). Nijedan se od dolje navedenih lijekova ne smije prekinuti ni promijeniti bez liječnika koji ga je propisao. Dijabetes izazvan glukokortikoidima može potrajati i nakon njihova prekida u otprilike četvrtine slučajeva [33]. Statini rizik od dijabetesa malo povećavaju smanjenim lučenjem inzulina i preuzimanjem glukoze u mišiću.

Korist za srce i krvne žile ipak je tolika da se njihovo neprekinuto uzimanje uvelike isplati [33]. Atipični antipsihotici (olanzapin, klozapin, kvetiapin) rizik utrostručuju porastom tjelesne mase (u prosjeku 10 kg) i izravnim otrovnim učinkom na beta-stanice [33]. Tiazidski diuretici u visokim dozama (više od 25 mg hidroklorotiazida) rizik povećavaju za 30% gubitkom kalija. Neselektivni beta-blokatori prikrivaju hipoglikemiju i malo smanjuju osjetljivost na inzulin. Inhibitori proteaze (liječenje HIV-a), takrolimus (lijek nakon presađivanja) i nikotinska kiselina u ljekovitim dozama druge su skupine s pripadajućim rizikom od dijabetesa. Traže praćenje glukoze pri uvođenju i po potrebi prilagodbu doze [33].