Tip 2 diyabetin risk etkenleri ve nedenleri

Değiştirilemeyen başlıca risk etkenleri şunlardır:

• pozitif aile öyküsü — bir ebeveyn etkilenmişse 3 kat, ikisi de etkilenmişse 5–6 kat daha büyük [1];
• 45 yaş üstü — risk her on yılda artar;
• yüksek riskli etnik köken — Güney Asyalılar, Afrikalılar, İspanik kökenliler, Amerika yerlileri;
• gebelik diyabeti öyküsü — yaklaşık 10 kat daha büyük risk [2];
• polikistik over sendromu — 3 kat daha büyük risk [3].

Genetik değişiklikler yatkınlığın yalnızca %20'sini açıklar; en büyük bireysel riski de TCF7L2 taşır (aşağıdaki şekle bakın) [4].

Başlıca değiştirilebilir etkenler karın bölgesi obezitesi, hareketsizlik ve rafine karbonhidratlardan ile doymuş yağlardan zengin beslenmedir [8]. Karın bölgesi obezitesi, bel çevresinin erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm üstünde olması demektir (5 kat daha büyük risk) [5]. Uzun süre oturarak geçirilen zaman anlamına gelen hareketsizlik riski ikiye katlar [6] [7]. Başlıca öngörücü biyokimyasal belirteçler prediyabet (yılda %5–10 diyabete ilerleme), 250 mg/dL (2,8 mmol/L) üstünde trigliserit ve 35 mg/dL (0,9 mmol/L) altında HDL'dir [9] [10].

Obezite, özellikle yağ dokusunun iç organ çevresinde dağılımı, insülinin etkisine karşı direnci yavaş yavaş artırır [11]. Bunun nedeni, yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin salınmasıdır. Kaslara ve karaciğere ulaşan bu asitler, zehirli yağ metabolitlerinin (örneğin seramitlerin, diaçilgliserolün) birikmesiyle insülinin etkisini engeller. Şişmiş yağ hücreleri değişmiş bir adipokin profili salgılar ve glukoz metabolizmasını daha da bozan, düşük dereceli süreğen bir yangı ortamı yaratır [12]. Diyabet riski beden kütle indeksiyle birlikte artar. Genel olarak her fazladan kilo riski artırır; kişisel değişkenlik geniştir [13].

Şaşırtıcı biçimde tip 2 diyabetli hastaların %10'u normal kilodadır. Ancak onlarda artmış iç organ çevresi yağlanması vardır. Bu yağlanma, güncel uygulamada bu amaçla seyrek kullanılan DEXA (vücut bileşimini ölçen bir tarama) ya da MR ile saptanabilir. Onlardan bazılarında aslında LADA biçiminde tip 1 diyabet vardır. Ağırlığın %10'unun yitirilmesi insüline duyarlılığı belirgin biçimde iyileştirir; 15 kilonun üstünde sürdürülen bir yitim de yakın zamanda tanı almış olguların çoğunda bir remisyon oluşturabilir [14]. Bu, lipotoksisitenin düzelmesi ve beta hücre işlevinin geri kazanılmasıyla elde edilir.

Tip 2 diyabetin güçlü bir kalıtsal bileşeni vardır. İkiz çalışmalarında kalıtsallık yaklaşık %72 olarak tahmin edilir [15]. Risk, diyabetli bir ebeveyni olanlarda 2–3 kat, her iki ebeveyninde diyabet olanlarda ise 5–6 kat daha yüksektir [1]. Genetik geçiş karmaşıktır; 400'den çok yaygın gen değişkeni belirlenmiştir. Ancak bunlar yatkınlığın yalnızca %20'sini açıklar; geri kalanı büyük etkili seyrek değişkenler ya da henüz keşfedilmemiş gen-çevre etkileşimleridir [1].

Ailede kümelenme yalnızca ortak genleri değil, benzer beslenme alışkanlıkları, fiziksel etkinlik düzeyi, sosyoekonomik durum ve sağlık hizmetlerine erişimle ortak çevreyi de yansıtır. Epigenetik de önemli bir rol oynar. Anne kaynaklı hiperglisemiye rahim içi maruz kalma, fetüsün metabolizmasını programlar ve diyabet riskini %30 artırır [1]. Doğumdan sonra beslenmenin ve yaşam biçiminin yol açtığı epigenetik değişiklikler soya aktarılabilir. Diyabetli bir üyesi olan ailelerin taranması, birinci derece akrabaların yarısına kadarında prediyabet varlığını ortaya çıkarır. Bu da diyabete ilerlemeyi %58 azaltabilen, yaşam biçimine yönelik önleyici bir girişime olanak verir [16].

Uzun süre oturarak geçirilen zaman anlamına gelen hareketsizlik, geri kalan zamanda yapılan fiziksel etkinlikten bağımsız olarak diyabet riskini ikiye katlar [6] [7]. Başlıca düzenekler; metabolik olarak etkin kas kütlesinin azalması, mitokondri yoğunluğunun azalması ve kaslardaki glukoz taşıyıcılarının azalmasıdır (sayılarının düşmesi). Televizyon karşısında geçirilen her fazladan saat diyabet riskini %10 artırır [17].

Fiziksel etkinliksizlik organizmanın metabolizmasını belirgin biçimde değiştirir. Yalnızca üç günlük hareketsizlikten sonra insüline duyarlılık %30 azalır; iki hafta sonra ise glukoz intoleransı (prediyabet) geliştirebilirsiniz. Kas kasılması, glukozun insülinden bağımsız alınma yollarını etkinleştirir; bunlar sonradan 1–2 gün sürer ve orta yoğunlukta fiziksel egzersizin diyabet sıklığını neden azalttığını açıklar. Hareketsizliğin her 30 dakikada üç dakikalık hafif bir etkinlikle kesilmesi, özellikle öğünlerden sonra kan şekeri kontrolünü iyileştirir.

Yaşlanma, kaçınılmaz fizyolojik süreçlerle diyabet riskini artırır. Bunların arasında 30 yaşından sonra kas kütlesinin yılda %1 azalması, ilerleyici mitokondri işlev bozukluğu ve yaşlanmış hücrelerin birikmesi vardır. Bu sonuncular yangı yapıcı etkenler salgılar. Beta hücre işlevi 20 yaşından sonra yılda yaklaşık %0,5 azalır. Diyabetin sıklığı yaşla hızla artar: 20 yaşında %1'in altında, 40 yaşında %5, 60 yaşında %15 ve 80 yaşında %40'a kadar [18].

Diyabetin görülme sıklığı, fizyolojik gerilemenin risk etkenlerinin birikmesiyle birleştiği 65–74 yaş arasında en yüksek düzeye ulaşır. Yaşlıda diyabetin özellikleri; sinsi bir başlangıç, çoğu zaman başka hastalıklarca gizlenmesi, artmış hipoglisemi riski ve daha büyük komplikasyon riskidir. Şaşırtıcı biçimde 75 yaşından sonra başlayan diyabetin gidişi daha iyidir. Sıkı kontrol yerine yaşam niteliğini ve hipoglisemiden kaçınmayı öne alan, yaşa göre değil sağlık durumuna göre seçilen kan şekeri hedefleriyle izlenebilir. HbA1c hedefi sağlıklı yaşlıda %7,0–7,5'in (53–58 mmol/mol), eşlik eden hastalıklarda %8'in (64 mmol/mol) altındadır [19]. Tarama 35 yaşından itibaren tüm erişkinlerde yapılır. Fazla kilolu ve en az bir risk etkeni olan kişilerde ise her yaşta yapılır [10].

Tip 2 diyabette etnik farklar bir gerçektir [20]. Beyaz nüfusla karşılaştırıldığında risk; Afrika kökenli Amerikalılarda iki kat, İspanik kökenlilerde 2,5 kat, Güney Asyalılarda ve Amerika yerlilerinde 3 kat daha büyüktür. Pima yerlilerinde (ABD) %50 gibi uç sıklıklara ulaşır. Asyalılarda diyabet riski, 5 kg/m² daha küçük bir beden kütle indeksinde ve 10 yaş daha genç bir yaşta artar. Ayrıca onlarda daha çok iç organ çevresi yağlanması, daha ağır bir beta hücre salgı eksikliği ve insülin tedavisine daha hızlı ilerlemeyle giden, kendine özgü bir fenotip vardır [20].

Çeşitli etnik kökenler arasındaki farklar; genetik yatkınlık, evrimsel uyarlanmalar, epigenetik etkenler ile sosyoekonomik belirleyicilerin karmaşık etkileşimini yansıtır. Yağ depolanmasını destekleyen "tutumlu" genler besin seyrekken bir üstünlüktü, ancak güncel çevrede sakınca durumuna gelir. Epigenetik etkenlere bir örnek, annenin beslenme yetersizliğiyle fetüsün programlanması ve ardından doğum sonrası kalori fazlasıdır. Sosyoekonomik belirleyiciler arasında sağlıklı beslenmeye, sağlık hizmetlerine ve eğitime eşit olmayan erişim vardır [1]. Tedaviye yanıt da etnik kökene göre değişir. Asyalılar DPP-4 engelleyicilerine (tablet biçiminde bir antidiyabetik ilaç sınıfına) daha iyi yanıt verir; Amerika yerlilerinde ise diyabetik süreğen böbrek hastalığı riski artmıştır ve bunun için yoğunlaştırılmış tarama gerekir [21].

Eklenmiş şekerlerden, trans yağlardan ve sodyumdan zengin ultra işlenmiş besinler, bu kategoriden gelen kalori alımındaki her %10 artış için diyabet riskini en az %10 artırır [22] [23]. Açıklaması; süreğen hiperinsülinemiye yol açan yüksek glisemik indeks, aşırı yemeyi destekleyen yüksek kalori yoğunluğu ve bağırsak mikrobiyomunu bozan katkı maddeleridir. Şekerli içecekler, yoğun fruktoz alımı yoluyla günlük her porsiyon için diyabet riskini %20 artırır [24]. %100 doğal meyve suları (eklenmiş şekersiz, ama meyvenin şekerinden zengin) riski daha az, günlük her porsiyon için yaklaşık %7 artırır [25]. Fruktoz, karaciğerde artmış lipit üretimine, bunların yerel birikimine ve buna bağlı olarak karaciğer düzeyinde insülin direncine yol açar.

İşlenmiş kırmızı et (jambon, salam, sosis) günde her 50 gram için diyabet riskini %37 artırır [24]. Bu etki; oksidatif stresi ve yangıyı oluşturan hem demiri, nitrat/nitritler ve ileri glikasyon ürünlerinden gelir. Rafine tahıllar ve beyaz pirinç (haftada 5 porsiyondan çok), lif ve B vitaminlerinin yitirilmesi yoluyla riski tam tahıllara göre ikiye katlar. Öte yandan tam tahılların, sebzelerin, meyvelerin ve süt ürünlerinin en uygun miktarda tüketimi %42 daha düşük riskle ilişkilidir [24].

Süreğen psikososyal stres, hipotalamus-hipofiz-böbrek üstü eksenini (beynin böbreküstü bezlerine stres hormonları salmalarını buyurduğu sistemi) ve sempatik sinir sistemini etkinleştirerek kortizolü ve katekolaminleri yükseltir [26]. Bu hormonlar birçok düzenekle insülin direnci oluşturur. Karaciğerde glukoz üretimini uyarır, kasların glukoz almasını engeller, yağ dokusundan serbest yağ asitleri salar ve yağlanmayı iç organ çevresindeki (tehlikeli) örüntüye doğru yeniden dağıtır [27]. Süreğen olarak yükselmiş kortizol, diyabet riskinin ikiye katlanmasıyla ilişkilidir. Davranışsal uyum düzenekleri diyabet riskini büyütebilir.

Süreğen stres, kalorisi yoğun besinlerin ("rahatlatan besinlerin") yeğlendiği duygusal temelli bir beslenmeye yol açar. Sonra yorgunluk ve isteksizlikle hareketsizlik, ayrıca glukoz metabolizmasını bozan yetersiz ya da bölünmüş uyku gelir. Buna, sağlıklı yaşam biçimi önerilerine azalmış uyum eklenir [26]. Mesleki stres diyabetin görülme sıklığını artırır; depresyon diyabet riskini yaklaşık %18 artırır [28]. Bağlantı iki yönlüdür: diyabetin ortaya çıkması sonradan depresyon görülme riskini yaklaşık %24 artırır [27] [29]. Stresi azaltmaya yönelik girişimler (örneğin farkındalık uygulamaları) kan şekeri kontrolünü iyileştirir; HbA1c'de 0,5 yüzde puanlık bir düşüş sağlar ve böylece stres yönetiminin tedavi gücünü gösterir.

Sigara, etkin içicilerde tip 2 diyabet riskini yaklaşık %37, günde en az 20 sigara içenlerde ise %60'a yakın artırır [30]. Sigarayı bırakmış olanlarda risk %14–20 artmış kalır [30]. Etki dozla orantılıdır. Nikotin, sempatik etkinleşme ve yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin salınması yoluyla insülinin etkisine karşı direnç oluşturur. Karbon monoksit, dokularda hafif ve süreğen bir oksijen azlığı oluşturur. Kadmiyum ve polisiklik hidrokarbonlar pankreas düzeyinde oksidatif stres oluşturur [31]. Sigarayı bırakmak, kilo artışı yoluyla diyabet riskini başlangıçta geçici olarak artırabilir; ancak uzun dönemdeki yarar bu geçici riski aşar [30].

Aşırı alkol tüketimi (günde iki birimin üstünde ya da bir kerede çok), süreğen pankreatit, karaciğer yağlanması ve beslenme yetersizliği yoluyla diyabet riskini artırır [32]. Bira ve tatlı alkollü içecekler, eklenmiş karbonhidratlar yoluyla daha büyük bir risk taşır. Eskiden çok tüketen kişilerde alkolün bırakılması diyabet riskini yavaş yavaş azaltır; ancak bu risk, yaşamlarının geri kalanında genel nüfusa göre daha yüksek kalacaktır. Akdeniz tüketim örüntüsü (sürekli, çok az), kuzey örüntüsüne (arada bir, aşırı) göre alkole bağlı riski biraz azaltır [32].

Glukokortikoitler (kortizon ve akraba ilaçlar, örneğin prednizon) en çok diyabet yapanlardır. Uzun süreli tedavide hastaların üçte ikisinde kan şekerini hafifçe yükseltir ve bunların %20'sinde diyabet oluşturur [33]. Glukokortikoitlerin kan şekerini yükselttiği başlıca düzenekler; karaciğerde glukoz üretiminin uyarılması, insülinin salgılanmasının ve etkisinin engellenmesi ve yağın Cushing benzeri örüntüye (gövdeye ve enseye) yeniden dağıtılmasıdır. Diyabet riski dozla (7,5 mg prednizolon ya da eşdeğerinden başlayarak) ve süreyle (3 aydan başlayarak) artar. Aşağıdaki ilaçların hiçbiri, onu yazan hekim olmadan kesilmez ve değiştirilmez. Glukokortikoitlere bağlı diyabet, olguların yaklaşık dörtte birinde onlar kesildikten sonra da sürebilir [33]. Statinler, insülin salgısını ve kasların glukoz alımını azaltarak diyabet riskini hafifçe artırır.

Ancak kalp damar yararları o kadar büyüktür ki kesintisiz kullanılmaları çok yararlıdır [33]. Atipik antipsikotikler (olanzapin, klozapin, ketiapin), kilo artışı (ortalama 10 kg) ve doğrudan beta hücre zehirliliği yoluyla riski üç kat artırır [33]. Yüksek dozda tiyazit türü idrar söktürücüler (25 mg hidroklorotiyazidin üstünde), potasyum yitimi yoluyla riski %30 artırır. Seçici olmayan beta blokerler hipoglisemiyi gizler ve insüline duyarlılığı hafifçe azaltır. Proteaz engelleyicileri (HIV tedavisi), takrolimus (nakil sonrası ilaç) ve farmakolojik dozda nikotinik asit, diyabet riskiyle ilişkili başka sınıflardır. Bunlar başlangıçta kan şekeri izlemi ve gerekirse doz ayarlamaları gerektirir [33].