Czynniki ryzyka i przyczyny cukrzycy typu 2

Do głównych niemodyfikowalnych czynników ryzyka należą:

• dodatni wywiad rodzinny — ryzyko 3 razy większe przy jednym chorym rodzicu, 5–6 razy przy obojgu [1];
• wiek powyżej 45 lat — ryzyko rośnie z każdą dekadą;
• pochodzenie etniczne wysokiego ryzyka — mieszkańcy Azji Południowej, Afrykanie, Latynosi, rdzenni Amerykanie;
• przebyta cukrzyca ciążowa — ryzyko prawie 10 razy większe [2];
• zespół policystycznych jajników — ryzyko 3 razy większe [3].

Znane zmiany genetyczne tłumaczą tylko 20% podatności, a największe ryzyko indywidualne wiąże się z TCF7L2, jak pokazuje rycina poniżej [4].

Głównymi czynnikami modyfikowalnymi są otyłość brzuszna, siedzący tryb życia oraz żywienie bogate w węglowodany oczyszczone i tłuszcze nasycone [8]. Otyłość brzuszna oznacza obwód talii powyżej 102 cm u mężczyzn i 88 cm u kobiet (ryzyko pięciokrotnie większe) [5]. Siedzący tryb życia, czyli dużo czasu spędzanego w pozycji siedzącej, podwaja ryzyko [6] [7]. Główne wskaźniki biochemiczne o wartości rokowniczej to stan przedcukrzycowy (roczna progresja do cukrzycy 5–10%), triglicerydy powyżej 250 mg/dl (2,8 mmol/l) i HDL poniżej 35 mg/dl (0,9 mmol/l) [9] [10].

Otyłość, zwłaszcza trzewne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, stopniowo zwiększa oporność na działanie insuliny [11]. Wynika to z uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Po dotarciu do mięśni i wątroby zaburzają one działanie insuliny przez gromadzenie się toksycznych metabolitów lipidowych (na przykład ceramidów, diacyloglicerolu). Przerośnięte (rozdęte) adipocyty wydzielają zmieniony profil adipokin, tworząc środowisko przewlekłego zapalenia o małym nasileniu, które dodatkowo zaburza metabolizm glukozy [12]. Ryzyko cukrzycy rośnie wraz z BMI. Ogólnie każdy dodatkowy kilogram zwiększa ryzyko, z dużymi różnicami indywidualnymi [13].

Paradoksalnie 10% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma prawidłową masę ciała, ale za to zwiększoną otyłość trzewną. Wykrywa się ją badaniem DEXA (badaniem mierzącym skład ciała) albo rezonansem magnetycznym, rzadko używanymi w tym celu w codziennej praktyce. Część z nich ma w istocie cukrzycę typu 1, w postaci LADA. Utrata 10% masy ciała znacznie poprawia wrażliwość na insulinę, a trwały ubytek powyżej 15 kg może wywołać remisję u większości osób ze świeżym rozpoznaniem [14]. Osiąga się to przez zmniejszenie lipotoksyczności i odzyskanie czynności komórek beta.

Cukrzyca typu 2 ma silny składnik dziedziczny. W badaniach bliźniąt odziedziczalność szacuje się na około 72% [15]. Ryzyko jest 2–3 razy większe, gdy jedno z rodziców choruje na cukrzycę, i 5–6 razy większe, gdy chorują oboje [1]. Przekazywanie genetyczne jest złożone, a rozpoznano ponad 400 częstych wariantów genetycznych. Tłumaczą one jednak tylko 20% podatności, a resztę stanowią rzadkie warianty o dużym efekcie albo nieodkryte jeszcze interakcje między genami a środowiskiem [1].

Skupianie się choroby w rodzinie odzwierciedla nie tylko wspólne geny, ale i wspólne środowisko, z podobnymi nawykami żywieniowymi, poziomem aktywności fizycznej, statusem społeczno-ekonomicznym i dostępem do usług medycznych. Ważną rolę odgrywa też epigenetyka. Wewnątrzmaciczne narażenie na hiperglikemię matki programuje metabolizm płodu, zwiększając ryzyko cukrzycy o 30% [1]. Po urodzeniu zmiany epigenetyczne wywołane sposobem żywienia i trybem życia mogą być przekazywane potomstwu. Badania przesiewowe w rodzinach z osobą chorą wykrywają stan przedcukrzycowy nawet u połowy krewnych pierwszego stopnia. Pozwala to na zapobiegawczą zmianę trybu życia, która może zmniejszyć progresję do cukrzycy o 58% [16].

Siedzący tryb życia, czyli dużo czasu spędzanego w pozycji siedzącej, podwaja ryzyko cukrzycy, niezależnie od aktywności fizycznej wykonywanej w pozostałym czasie [6] [7]. Głównymi mechanizmami byłyby zmniejszenie metabolicznie czynnej masy mięśniowej, mniejsza gęstość mitochondriów i spadek liczby transporterów glukozy w mięśniach. Każda dodatkowa godzina przed telewizorem zwiększa ryzyko cukrzycy o 10% [17].

Brak ruchu znacząco zmienia metabolizm organizmu. Już po trzech dniach unieruchomienia wrażliwość na insulinę spada o 30%, a po dwóch tygodniach może rozwinąć się nietolerancja glukozy (stan przedcukrzycowy). Skurcz mięśnia uruchamia niezależne od insuliny drogi wychwytu glukozy, które utrzymują się potem przez 1–2 dni, co tłumaczy, dlaczego wysiłek fizyczny o umiarkowanej intensywności zmniejsza zapadalność na cukrzycę. Przerywanie siedzenia co 30 minut trzema minutami lekkiej aktywności poprawia wyrównanie glikemii, zwłaszcza po posiłkach.

Starzenie się zwiększa ryzyko cukrzycy przez nieuniknione procesy fizjologiczne. Należą do nich spadek masy mięśniowej o 1% rocznie po ukończeniu 30 lat, postępująca dysfunkcja mitochondriów i gromadzenie się komórek starzejących się. Te ostatnie wydzielają czynniki prozapalne. Czynność komórek beta maleje o około 0,5% rocznie po ukończeniu 20 lat. Częstość cukrzycy szybko rośnie z wiekiem. Wynosi poniżej 1% w wieku 20 lat, 5% w wieku 40 lat, 15% w wieku 60 lat i nawet 40% w wieku 80 lat [18].

Zapadalność na cukrzycę osiąga szczyt w wieku od 65 do 74 lat, gdy fizjologiczny spadek zbiega się z nagromadzeniem czynników ryzyka. Cukrzyca u osób starszych ma swoje odrębności: podstępny początek, często maskowany przez inne choroby, zwiększone ryzyko hipoglikemii i większe ryzyko powikłań. Paradoksalnie cukrzyca zaczynająca się po ukończeniu 75 lat ma lepsze rokowanie. Można ją prowadzić przy celach glikemii dobranych do stanu zdrowia, a nie do wieku, które przedkładają jakość życia i unikanie hipoglikemii nad ścisłe wyrównanie. Cel HbA1c to poniżej 7,0–7,5% (53–58 mmol/mol) u zdrowej osoby starszej i poniżej 8% (64 mmol/mol) przy chorobach współistniejących [19]. Badania przesiewowe wykonuje się u wszystkich dorosłych od ukończenia 35 lat. U osób z nadwagą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka wykonuje się je w każdym wieku [10].

Różnice etniczne w cukrzycy typu 2 są faktem [20]. W porównaniu z populacją kaukaską ryzyko jest dwukrotnie większe u Afroamerykanów, 2,5-krotnie u Latynosów oraz trzykrotnie u mieszkańców Azji Południowej i rdzennych Amerykanów. Skrajne wartości, 50%, osiąga u Indian Pima (USA). U osób pochodzenia azjatyckiego zwiększone ryzyko cukrzycy pojawia się przy BMI niższym o 5 kg/m² i w wieku o 10 lat młodszym. Mają one dodatkowo odrębny fenotyp, z większą otyłością trzewną, cięższym niedoborem wydzielania z komórek beta i szybszym przejściem do leczenia insuliną [20].

Różnice między poszczególnymi grupami etnicznymi odzwierciedlają złożone współdziałanie predyspozycji genetycznej, przystosowań ewolucyjnych, czynników epigenetycznych i uwarunkowań społeczno-ekonomicznych. Geny „oszczędne” sprzyjały gromadzeniu zapasów tłuszczu i były przewagą przy niedoborze jedzenia, ale stają się niekorzystne we współczesnym otoczeniu. Przykładem czynnika epigenetycznego jest programowanie płodowe przez niedożywienie matki, po którym następuje nadmiar kalorii po urodzeniu. Uwarunkowania społeczno-ekonomiczne to nierówny dostęp do zdrowej żywności, usług medycznych i edukacji [1]. Różna bywa też odpowiedź na leczenie. Osoby pochodzenia azjatyckiego lepiej odpowiadają na inhibitory DPP-4 (grupę leków przeciwcukrzycowych w tabletkach). Rdzenni Amerykanie mają zwiększone ryzyko cukrzycowej przewlekłej choroby nerek, co wymaga częstszych badań przesiewowych w tym kierunku [21].

Żywność wysoko przetworzona, bogata w cukry dodane, tłuszcze trans i sód, zwiększa ryzyko cukrzycy o co najmniej 10% na każde 10% wzrostu udziału kalorii z tej grupy [22] [23]. Tłumaczą to wysoki indeks glikemiczny prowadzący do przewlekłej hiperinsulinemii, duża gęstość kaloryczna sprzyjająca przejadaniu się oraz dodatki zaburzające mikrobiom jelitowy. Napoje słodzone zwiększają ryzyko cukrzycy o 20% na każdą porcję dziennie, przez ogromną podaż fruktozy [24]. Soki owocowe w 100% naturalne (bez cukru dodanego, ale bogate w cukier naturalnie obecny w owocach) zwiększają je mniej, o około 7% na porcję dziennie [25]. Fruktoza nasila wytwarzanie lipidów w wątrobie, z ich miejscowym odkładaniem i wynikającą z tego insulinoopornością na poziomie wątroby.

Przetworzone mięso czerwone (bekon, salami, kiełbasy) zwiększa ryzyko cukrzycy o 37% na każde 50 g dziennie [24]. Efekt ten wynika z podaży żelaza hemowego, azotanów i azotynów oraz zaawansowanych produktów glikacji, które wywołują stres oksydacyjny i zapalenie. Oczyszczone zboża i biały ryż (ponad 5 porcji tygodniowo) podwajają ryzyko w porównaniu z pełnym ziarnem, przez utratę błonnika i witamin z grupy B. Na przeciwnym biegunie optymalne spożycie produktów pełnoziarnistych, warzyw, owoców i nabiału wiąże się z ryzykiem mniejszym o 42% [24].

Przewlekły stres psychospołeczny pobudza oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (układ, przez który mózg mówi nadnerczom, by uwolniły hormony stresu) oraz układ współczulny, zwiększając kortyzol i katecholaminy [26]. Hormony te wywołują insulinooporność kilkoma mechanizmami. Pobudzają wytwarzanie glukozy w wątrobie, hamują wychwyt glukozy przez mięśnie, uwalniają wolne kwasy tłuszczowe z tkanki tłuszczowej i przesuwają rozmieszczenie tłuszczu w stronę wzorca trzewnego (groźnego) [27]. Przewlekle podwyższony kortyzol wiąże się z podwojeniem ryzyka cukrzycy. Mechanizmy przystosowań behawioralnych mogą zwiększać ryzyko cukrzycy.

Przewlekły stres prowadzi do jedzenia pod wpływem emocji, z upodobaniem do produktów o dużej gęstości kalorycznej („jedzenie na pocieszenie”). Dalej idą siedzący tryb życia ze zmęczenia i braku motywacji, ale też sen niewystarczający albo poszatkowany, który zaburza metabolizm glukozy. Do tego wszystkiego dochodzi słabsze stosowanie się do zaleceń dotyczących zdrowego trybu życia [26]. Stres w pracy zwiększa zapadalność na cukrzycę, a depresja zwiększa ryzyko cukrzycy o około 18% [28]. Zależność działa w obie strony: wystąpienie cukrzycy zwiększa o około 24% ryzyko późniejszej depresji [27] [29]. Działania zmniejszające stres (na przykład uważność) poprawiają wyrównanie glikemii, ze spadkiem HbA1c o 0,5 punktu procentowego, co pokazuje możliwości terapeutyczne radzenia sobie ze stresem.

Palenie zwiększa ryzyko cukrzycy typu 2 o około 37% u osób aktualnie palących i o prawie 60% u tych, którzy palą co najmniej 20 papierosów dziennie [30]. U byłych palaczy ryzyko pozostaje zwiększone o 14–20% [30]. Efekt jest proporcjonalny do dawki. Nikotyna wywołuje oporność na działanie insuliny przez pobudzenie układu współczulnego i uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Tlenek węgla wywołuje łagodne przewlekłe niedotlenienie tkanek. Kadm i wielopierścieniowe węglowodory wywołują stres oksydacyjny na poziomie trzustki [31]. Rzucenie palenia może początkowo przejściowo zwiększyć ryzyko cukrzycy przez przyrost masy ciała, ale korzyść w dłuższej perspektywie przewyższa to przemijające ryzyko [30].

Nadmierne spożycie alkoholu (ponad dwie jednostki dziennie albo dużo naraz) zwiększa ryzyko cukrzycy przez przewlekłe zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby i niedożywienie [32]. Piwo i słodkie napoje alkoholowe niosą większe ryzyko z powodu dodanych węglowodanów. Zaprzestanie picia u byłych dużych konsumentów stopniowo zmniejsza ryzyko cukrzycy, ale pozostanie ono wyższe niż w populacji ogólnej do końca życia. Śródziemnomorski wzorzec spożycia (stały, bardzo niewielki) nieco obniża ryzyko związane z alkoholem w porównaniu ze wzorcem nordyckim (okazjonalnym, nadmiernym) [32].

Glikokortykosteroidy (kortyzon i leki pokrewne, na przykład prednizon) są najbardziej diabetogenne. Przy długim leczeniu nieznacznie podnoszą glikemię u dwóch trzecich pacjentów i wywołują cukrzycę u 20% z nich [33]. Glikokortykosteroidy podnoszą glikemię, pobudzając wytwarzanie glukozy w wątrobie, hamując wydzielanie i działanie insuliny oraz przesuwając tłuszcz w stronę wzorca cushingoidalnego (tułów i kark). Ryzyko cukrzycy rośnie wraz z dawką (od 7,5 mg prednizolonu albo równoważnika) i czasem leczenia (od 3 miesięcy). Żadnego z wymienionych niżej leków nie wolno odstawiać ani zmieniać bez lekarza, który go zlecił. Cukrzyca wywołana glikokortykosteroidami może utrzymać się po ich odstawieniu u mniej więcej jednej czwartej osób [33]. Statyny nieznacznie zwiększają ryzyko cukrzycy przez zmniejszenie wydzielania insuliny i wychwytu glukozy przez mięśnie.

Korzyści sercowo-naczyniowe są jednak tak duże, że nieprzerwane ich przyjmowanie bardzo się opłaca [33]. Atypowe leki przeciwpsychotyczne (olanzapina, klozapina, kwetiapina) zwiększają ryzyko trzykrotnie przez przyrost masy ciała (średnio 10 kg) i bezpośrednie działanie toksyczne na komórki beta [33]. Diuretyki tiazydowe w dużych dawkach (powyżej 25 mg hydrochlorotiazydu) zwiększają ryzyko o 30% przez utratę potasu. Nieselektywne beta-blokery maskują hipoglikemię i nieznacznie zmniejszają wrażliwość na insulinę. Inhibitory proteazy (leczenie HIV), takrolimus (lek po przeszczepieniu) i kwas nikotynowy w dawkach farmakologicznych to kolejne grupy związane z ryzykiem cukrzycy. Wymagają kontroli glikemii na początku leczenia i ewentualnych zmian dawki [33].