Risikofaktoren und Ursachen des Typ-2-Diabetes

Zu den wichtigsten nicht beeinflussbaren Risikofaktoren gehören:

• Diabetes in der Familie – dreifach erhöht bei einem betroffenen Elternteil, 5- bis 6-fach bei beiden [1];
• ein Alter über 45 Jahren – das Risiko steigt mit jedem Jahrzehnt;
• eine Herkunft mit hohem Risiko – südasiatisch, afrikanisch, hispanisch, indigen amerikanisch;
• ein früherer Schwangerschaftsdiabetes – fast zehnfach erhöhtes Risiko [2];
• das Syndrom der polyzystischen Ovarien – dreifach erhöhtes Risiko [3].

Die genetischen Veränderungen erklären nur 20 % der Anfälligkeit, wobei TCF7L2 das größte Einzelrisiko trägt, wie die Abbildung unten zeigt [4].

Die wichtigsten beeinflussbaren Faktoren sind die bauchbetonte Adipositas, der Bewegungsmangel und eine Ernährung mit vielen raffinierten Kohlenhydraten und gesättigten Fetten [8]. Bauchbetonte Adipositas bedeutet einen Taillenumfang über 102 cm bei Männern und über 88 cm bei Frauen (fünffach erhöhtes Risiko) [5]. Bewegungsmangel, also viel Zeit im Sitzen, verdoppelt das Risiko [6] [7]. Die wichtigsten vorhersagenden Laborwerte sind der Prädiabetes (5–10 % Fortschreiten zum Diabetes im Jahr), Triglyzeride über 250 mg/dL (2,8 mmol/L) und ein HDL unter 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [9] [10].

Adipositas, besonders die Verteilung des Fettgewebes im Bauchraum, erhöht die Insulinresistenz nach und nach [11]. Das beruht auf der Freisetzung freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe. In Muskel und Leber angekommen, stören sie die Insulinwirkung durch die Ansammlung giftiger Fettstoffwechselprodukte (etwa Ceramide, Diacylglycerin). Die vergrößerten Fettzellen geben ein verändertes Muster an Adipokinen ab und schaffen so ein Umfeld schwelender chronischer Entzündung, das den Glukosestoffwechsel zusätzlich stört [12]. Das Diabetesrisiko steigt mit dem BMI. Im Allgemeinen erhöht jedes zusätzliche Kilogramm das Risiko, mit großen Unterschieden von Mensch zu Mensch [13].

Paradoxerweise sind 10 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes normalgewichtig, haben dafür aber vermehrtes Fett im Bauchraum. Es ist nachweisbar mit DEXA (einer Messung der Körperzusammensetzung) oder MRT. Diese Untersuchungen werden in der täglichen Praxis für diesen Zweck selten eingesetzt. Manche von ihnen haben in Wahrheit einen Typ-1-Diabetes in der Form LADA. Der Verlust von 10 % des Gewichts verbessert die Insulinempfindlichkeit deutlich, und ein anhaltender Verlust von über 15 kg kann bei den meisten kurz zuvor diagnostizierten Fällen eine Remission bewirken [14]. Das gelingt über die Verringerung der Lipotoxizität und die Erholung der Betazellfunktion.

Der Typ-2-Diabetes hat einen starken erblichen Anteil. In Zwillingsstudien wird die Erblichkeit auf etwa 72 % geschätzt [15]. Das Risiko ist 2- bis 3-mal höher, wenn ein Elternteil Diabetes hat, und 5- bis 6-mal höher, wenn beide Eltern Diabetes haben [1]. Die Weitergabe über die Gene ist komplex, mit über 400 gefundenen häufigen Genvarianten. Diese Varianten erklären jedoch nur 20 % der Anfälligkeit; der Rest sind seltene Varianten mit großer Wirkung oder noch unentdeckte Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt [1].

Die Häufung in Familien spiegelt nicht nur gemeinsame Gene wider, sondern auch ein gemeinsames Umfeld. Dazu gehören ähnliche Essgewohnheiten, ein ähnliches Ausmaß an Bewegung, eine ähnliche soziale Stellung und ein ähnlicher Zugang zu medizinischer Versorgung. Auch die Epigenetik spielt eine wichtige Rolle. Die Exposition gegenüber einem hohen Blutzucker der Mutter in der Gebärmutter prägt den Stoffwechsel des Ungeborenen und erhöht das Diabetesrisiko um 30 % [1]. Nach der Geburt können epigenetische Veränderungen, die durch Ernährung und Lebensweise entstehen, an die Nachkommen weitergegeben werden. Das Screening von Familien mit einem betroffenen Mitglied findet bei bis zur Hälfte der Verwandten ersten Grades einen Prädiabetes. Das erlaubt eine vorbeugende Änderung der Lebensweise, die das Fortschreiten zum Diabetes um 58 % verringern kann [16].

Bewegungsmangel, also viel Zeit im Sitzen, verdoppelt das Diabetesrisiko, unabhängig von der körperlichen Aktivität in der übrigen Zeit [6] [7]. Die wichtigsten Mechanismen dürften der Rückgang der stoffwechselaktiven Muskelmasse, die geringere Dichte der Mitochondrien und die verringerte Bildung der Glukosetransporter im Muskel sein. Jede zusätzliche Stunde vor dem Fernseher erhöht das Diabetesrisiko um 10 % [17].

Körperliche Untätigkeit verändert den Stoffwechsel des Körpers deutlich. Schon nach drei Tagen Bettruhe sinkt die Insulinempfindlichkeit um 30 %, und nach zwei Wochen können Sie bereits eine gestörte Glukosetoleranz (Prädiabetes) entwickeln. Die Muskelanspannung schaltet insulinunabhängige Wege der Glukoseaufnahme ein, die danach 1–2 Tage anhalten; das erklärt, warum mäßig anstrengende körperliche Aktivität die Zahl der Diabetes-Neuerkrankungen verringert. Das Sitzen alle 30 Minuten mit drei Minuten leichter Bewegung zu unterbrechen, verbessert die Blutzuckerwerte vor allem nach den Mahlzeiten.

Das Altern bringt ein erhöhtes Diabetesrisiko mit sich, über unvermeidliche körperliche Vorgänge. Dazu gehören der Rückgang der Muskelmasse um 1 % im Jahr nach dem 30. Geburtstag, die fortschreitende Störung der Mitochondrien und die Ansammlung gealterter Zellen. Letztere geben entzündungsfördernde Stoffe ab. Die Betazellfunktion nimmt nach dem 20. Geburtstag um etwa 0,5 % im Jahr ab. Die Verbreitung des Diabetes steigt mit dem Alter rasch: unter 1 % mit 20 Jahren, 5 % mit 40, 15 % mit 60 und bis zu 40 % mit 80 Jahren [18].

Die Zahl der Neuerkrankungen erreicht ihren Gipfel zwischen 65 und 74 Jahren, wenn der körperliche Rückgang und die Anhäufung der Risikofaktoren zusammentreffen. Der Diabetes im Alter zeichnet sich durch einen schleichenden Beginn aus, oft von anderen Erkrankungen verdeckt, durch ein erhöhtes Risiko für Unterzuckerungen und durch ein größeres Risiko für Komplikationen. Paradoxerweise hat ein Diabetes mit Beginn nach dem 75. Geburtstag bessere Aussichten. Er kann mit Blutzuckerzielen behandelt werden, die sich nach dem Gesundheitszustand und nicht nach dem Alter richten und der Lebensqualität sowie der Vermeidung von Unterzuckerungen Vorrang geben. Das HbA1c-Ziel liegt unter 7,0–7,5 % (53–58 mmol/mol) bei gesunden Älteren und unter 8 % (64 mmol/mol) bei Begleiterkrankungen [19]. Das Screening erfolgt bei allen Erwachsenen ab 35 Jahren. Bei Übergewicht mit mindestens einem Risikofaktor erfolgt es in jedem Alter [10].

Unterschiede nach Herkunft sind beim Typ-2-Diabetes eine Tatsache [20]. Verglichen mit Menschen europäischer Herkunft ist das Risiko bei Afroamerikanern doppelt so groß, bei Hispanoamerikanern 2,5-mal, bei Südasiaten und bei indigenen Amerikanern dreimal so groß. Bei den Pima (USA) erreicht die Prävalenz Extremwerte von 50 %. Menschen asiatischer Herkunft haben ein erhöhtes Diabetesrisiko schon bei einem um 5 kg/m² niedrigeren BMI und in einem um 10 Jahre jüngeren Alter. Sie haben zudem ein eigenes Erscheinungsbild, mit mehr Fett im Bauchraum, einer stärker gestörten Insulinausschüttung der Betazellen und einem schnelleren Fortschreiten zur Behandlung mit Insulin [20].

Die Unterschiede zwischen den Herkunftsgruppen spiegeln das komplexe Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und evolutionären Anpassungen wider. Die „sparsamen“ Gene, die das Anlegen von Fettreserven begünstigten und ein Vorteil waren, als Nahrung knapp war, werden im heutigen Umfeld zum Nachteil. Hinzu kommen epigenetische Faktoren (etwa die Prägung des Ungeborenen durch Mangelernährung der Mutter, gefolgt von einem Kalorienüberschuss nach der Geburt). Auch soziale und wirtschaftliche Gegebenheiten spielen eine Rolle (ungleicher Zugang zu gesunder Ernährung, zu medizinischer Versorgung und zu Bildung) [1]. Auch das Ansprechen auf die Behandlung unterscheidet sich zwischen den Herkunftsgruppen. Menschen asiatischer Herkunft sprechen besser auf DPP-4-Hemmer an (eine Gruppe von Diabetesmitteln in Tablettenform). Indigene Amerikaner haben ein erhöhtes Risiko für eine diabetische chronische Nierenerkrankung, was eine engmaschigere Untersuchung darauf verlangt [21].

Hoch verarbeitete Lebensmittel mit viel zugesetztem Zucker, Transfetten und Natrium erhöhen das Diabetesrisiko um mindestens 10 % je 10 % Anstieg des Kalorienanteils aus dieser Gruppe [22] [23]. Die Erklärung liegt im hohen glykämischen Index, der zu einer dauerhaft erhöhten Insulinausschüttung führt, in der hohen Kaloriendichte, die zum Überessen verleitet, und in Zusatzstoffen, die das Darmmikrobiom stören. Gezuckerte Getränke erhöhen das Diabetesrisiko um 20 % je täglicher Portion, über die massive Zufuhr von Fruktose [24]. Reine Fruchtsäfte (ohne zugesetzten Zucker, aber reich am Zucker der Frucht) erhöhen es weniger, um etwa 7 % je täglicher Portion [25]. Fruktose bewirkt eine vermehrte Bildung von Fetten in der Leber, mit ihrer örtlichen Ablagerung und daraus folgend einer Insulinresistenz der Leber.

Verarbeitetes rotes Fleisch (Speck, Salami, Würste) erhöht das Diabetesrisiko um 37 % je 50 g am Tag [24]. Diese Wirkung kommt von der Zufuhr an Hämeisen, Nitraten und Nitriten sowie an fortgeschrittenen Glykierungsprodukten, die oxidativen Stress und Entzündung hervorrufen. Raffiniertes Getreide und weißer Reis (über 5 Portionen in der Woche) verdoppeln das Risiko gegenüber Vollkorngetreide, durch den Verlust der Ballaststoffe und der B-Vitamine. Am anderen Ende geht ein optimaler Verzehr von Vollkorn, Gemüse, Obst und Milchprodukten mit einem um 42 % geringeren Risiko einher [24].

Anhaltender psychosozialer Stress schaltet die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ein (das System, über das das Gehirn den Nebennieren befiehlt, Stresshormone freizusetzen) sowie das sympathische Nervensystem und hebt Cortisol und Katecholamine [26]. Diese Hormone rufen über mehrere Mechanismen eine Insulinresistenz hervor. Sie regen die Glukosebildung in der Leber an, hemmen die Aufnahme von Glukose in den Muskel. Zudem setzen sie freie Fettsäuren aus dem Fettgewebe frei und verlagern das Fett in Richtung Bauchraum (gefährlich) [27]. Ein dauerhaft erhöhtes Cortisol geht mit einer Verdopplung des Diabetesrisikos einher. Die Anpassungen im Verhalten können das Diabetesrisiko verstärken.

Anhaltender Stress führt zu emotionalem Essen, mit einer Vorliebe für kalorienreiche Lebensmittel („Trostessen“). Danach kommen der Bewegungsmangel durch Erschöpfung und Lustlosigkeit, aber auch der unzureichende oder unterbrochene Schlaf, der den Glukosestoffwechsel verändert. Hinzu kommt eine geringere Umsetzung der Empfehlungen zu einer gesunden Lebensweise [26]. Stress am Arbeitsplatz erhöht die Zahl der Diabetes-Neuerkrankungen, und eine Depression erhöht das Diabetesrisiko um etwa 18 % [28]. Der Zusammenhang gilt in beide Richtungen: Das Auftreten eines Diabetes erhöht das Risiko einer späteren Depression um etwa 24 % [27] [29]. Maßnahmen zur Verringerung des Stresses (etwa Achtsamkeit) verbessern die Blutzuckereinstellung, mit einem Rückgang des HbA1c um 0,5 Prozentpunkte, und zeigen damit das Behandlungspotenzial des Umgangs mit Stress.

Rauchen erhöht das Risiko für einen Typ-2-Diabetes bei aktiven Rauchenden um etwa 37 % und bei Personen, die mindestens 20 Zigaretten am Tag rauchen, um fast 60 % [30]. Bei ehemals Rauchenden bleibt das Risiko um 14–20 % erhöht [30]. Die Wirkung verhält sich proportional zur Menge. Nikotin ruft über die Einschaltung des sympathischen Nervensystems und die Freisetzung freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe eine Insulinresistenz hervor. Kohlenmonoxid bewirkt einen leichten anhaltenden Sauerstoffmangel im Gewebe. Cadmium und polyzyklische Kohlenwasserstoffe rufen oxidativen Stress in der Bauchspeicheldrüse hervor [31]. Der Rauchstopp kann das Diabetesrisiko durch die Gewichtszunahme zunächst vorübergehend erhöhen, doch der langfristige Nutzen überwiegt dieses vorübergehende Risiko [30].

Übermäßiger Alkoholkonsum (über zwei Einheiten am Tag oder viel auf einmal) erhöht das Diabetesrisiko, über eine chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung, eine Fettleber und Mangelernährung [32]. Bier und süße alkoholische Getränke bringen durch die zugesetzten Kohlenhydrate ein größeres Risiko. Wenn früher stark Trinkende auf Alkohol verzichten, sinkt das Diabetesrisiko nach und nach, bleibt aber ihr Leben lang höher als in der Allgemeinbevölkerung. Das mediterrane Trinkmuster (gleichmäßig, sehr wenig) senkt das mit Alkohol verbundene Risiko etwas gegenüber dem nordischen Muster (gelegentlich, übermäßig) [32].

Glukokortikoide (Kortison und verwandte Arzneimittel, zum Beispiel Prednison) wirken am stärksten diabetogen. Bei längerer Behandlung heben sie den Blutzucker bei zwei Dritteln der Behandelten leicht und rufen bei 20 % von ihnen einen Diabetes hervor [33]. Die wichtigsten Mechanismen, über die Glukokortikoide den Blutzucker heben, sind die Anregung der Glukosebildung in der Leber, die Hemmung der Insulinabgabe und der Insulinwirkung. Hinzu kommt die Umverteilung des Fetts hin zu einem cushingoiden Muster (am Rumpf und im Nacken). Das Diabetesrisiko steigt mit der Menge (ab 7,5 mg Prednisolon oder gleichwertig) und mit der Dauer (ab 3 Monaten). Keines der unten genannten Arzneimittel wird ohne die Ärztin oder den Arzt abgesetzt oder verändert, die oder der es verordnet hat. Ein durch Glukokortikoide hervorgerufener Diabetes kann in etwa einem Viertel der Fälle nach dem Absetzen fortbestehen [33]. Statine erhöhen das Diabetesrisiko leicht, über eine geringere Insulinausschüttung und eine geringere Aufnahme von Glukose in den Muskel.

Der Nutzen für Herz und Kreislauf ist jedoch so groß, dass ihre ununterbrochene Einnahme sehr sinnvoll ist [33]. Atypische Antipsychotika (Olanzapin, Clozapin, Quetiapin) verdreifachen das Risiko, über die Gewichtszunahme (im Mittel 10 kg) und eine unmittelbare Schädigung der Betazellen [33]. Thiazid-Diuretika in hohen Dosen (über 25 mg Hydrochlorothiazid) erhöhen das Risiko um 30 %, über den Kaliumverlust. Nicht selektive Betablocker verdecken die Unterzuckerung und verringern die Insulinempfindlichkeit leicht. Proteasehemmer (HIV-Behandlung), Tacrolimus (Arzneimittel nach einer Transplantation) und Nikotinsäure in hohen Dosen sind weitere Gruppen mit einem damit verbundenen Diabetesrisiko. Sie verlangen eine Blutzuckerkontrolle beim Beginn und gegebenenfalls Anpassungen der Menge [33].