Factores de riesgo y causas de la diabetes tipo 2

Los principales factores de riesgo no modificables incluyen:

• historial familiar positivo: 3 veces más con un progenitor afectado, 5–6 veces con ambos [1];
• edad superior a 45 años: el riesgo aumenta cada década;
• etnia de alto riesgo: sudasiáticos, africanos, hispanos, nativos americanos;
• antecedentes de diabetes gestacional: riesgo casi 10 veces mayor [2];
• síndrome de ovario poliquístico: riesgo 3 veces mayor [3].

Las variantes genéticas explican solo el 20% de la susceptibilidad, y la de TCF7L2 es la que confiere el mayor riesgo individual, como muestra la figura siguiente [4].

Los principales factores modificables son la obesidad abdominal, el sedentarismo y la dieta rica en carbohidratos refinados y grasas saturadas [8]. La obesidad abdominal significa un perímetro de cintura superior a 102 cm en hombres y 88 cm en mujeres (riesgo 5 veces mayor) [5]. El sedentarismo, es decir, pasar mucho tiempo sentado, duplica el riesgo [6] [7]. Los principales marcadores bioquímicos predictivos son la prediabetes (progresión anual del 5–10% hacia diabetes), triglicéridos superiores a 250 mg/dL (2,8 mmol/L) y HDL inferior a 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [9] [10].

La obesidad, especialmente la distribución visceral del tejido adiposo, aumenta gradualmente la resistencia a la acción de la insulina [11]. El tejido adiposo libera ácidos grasos libres, que llegan a los músculos y al hígado. Allí interfieren con la acción de la insulina, mediante la acumulación de metabolitos lipídicos tóxicos (por ejemplo, ceramidas, diacilglicerol). Los adipocitos hipertrofiados (hinchados) secretan un perfil alterado de adipocinas, creando un ambiente de inflamación crónica de bajo grado que perturba aún más el metabolismo de la glucosa [12]. El riesgo de diabetes aumenta con el IMC. En general, cada kg de más aumenta el riesgo, con amplias variaciones individuales [13].

Paradójicamente, el 10% de los pacientes con DM tipo 2 tienen peso normal, pero presentan en cambio adiposidad visceral aumentada. Se puede detectar mediante DEXA (una exploración que mide la composición corporal) o RMN, pruebas que rara vez se emplean en la práctica habitual con este fin. Algunos de ellos tienen en realidad DM tipo 1 en forma de LADA. La pérdida del 10% del peso mejora significativamente la sensibilidad a la insulina. Una pérdida sostenida de más de 15 kg puede inducir remisión en la mayoría de los casos recién diagnosticados [14]. Esto se logra mediante la reducción de la lipotoxicidad y la recuperación de la función de las células beta.

La diabetes tipo 2 tiene un componente hereditario fuerte. En los estudios de gemelos, la heredabilidad se estima en alrededor del 72% [15]. El riesgo es 2–3 veces mayor cuando uno de los progenitores tiene diabetes y 5–6 veces mayor cuando la tienen ambos [1]. La transmisión genética es compleja. Se han identificado más de 400 variantes genéticas comunes, pero explican solo el 20% de la susceptibilidad. El resto corresponde a variantes raras con gran efecto o a interacciones gen-ambiente aún no descubiertas [1].

La agregación familiar refleja no solo genes comunes sino también entorno común, con hábitos alimentarios, nivel de actividad física, estatus socioeconómico y acceso a servicios médicos similares. La epigenética también juega un papel importante. La exposición intrauterina a la hiperglucemia materna programa el metabolismo fetal, aumentando el riesgo de diabetes en un 30% [1]. Después del nacimiento, las modificaciones epigenéticas inducidas por la dieta y el estilo de vida pueden transmitirse a los descendientes. El cribado de familias con un miembro afectado de diabetes identifica la presencia de prediabetes en hasta la mitad de los familiares de primer grado. Esto permite la intervención preventiva en el estilo de vida, que puede reducir la progresión a diabetes en un 58% [16].

El sedentarismo, es decir, pasar mucho tiempo sentado, duplica el riesgo de diabetes, independientemente de la actividad física realizada en el resto del tiempo [6] [7]. Los principales mecanismos serían la disminución de la masa muscular metabólicamente activa y la reducción de la densidad mitocondrial. Se suma la regulación a la baja de los transportadores musculares de glucosa (la disminución de su número). Cada hora adicional pasada frente al televisor aumenta el riesgo de diabetes en un 10% [17].

La inactividad física altera significativamente el metabolismo del organismo. Después de solo tres días de inmovilización, la sensibilidad a la insulina disminuye en un 30%, y después de dos semanas ya se puede desarrollar intolerancia a la glucosa (prediabetes). La contracción muscular activa vías independientes de la insulina para la captación de glucosa, que persisten después durante 1–2 días. Esto explica por qué el ejercicio físico de intensidad moderada reduce la incidencia de diabetes. Interrumpir el sedentarismo cada 30 minutos con tres minutos de actividad ligera mejora el control glucémico especialmente después de las comidas.

El envejecimiento conlleva un aumento del riesgo de diabetes, por procesos fisiológicos inevitables. Entre ellos están el declive de la masa muscular en un 1% anual después de los 30 años, la disfunción mitocondrial progresiva y la acumulación de células senescentes. Estas últimas secretan factores proinflamatorios. La función de las células beta disminuye aproximadamente un 0,5% anual después de los 20 años. La prevalencia de diabetes aumenta rápidamente con la edad. Es inferior al 1% a los 20 años, 5% a los 40 años, 15% a los 60 años y hasta el 40% a los 80 años [18].

La incidencia de diabetes tiene un pico entre los 65–74 años, cuando convergen el declive fisiológico con la acumulación de factores de riesgo. La diabetes en personas mayores tiene como particularidades un debut insidioso, a menudo enmascarado por otras enfermedades, mayor riesgo de hipoglucemia y mayor riesgo de complicaciones. Paradójicamente, la diabetes con debut después de los 75 años tiene mejor pronóstico. Puede tratarse con objetivos glucémicos elegidos según el estado de salud y no según la edad, que priorizan la calidad de vida y evitan la hipoglucemia frente al control estricto. El objetivo de HbA1c es inferior al 7,0–7,5% (53–58 mmol/mol) en la persona mayor sana e inferior al 8% (64 mmol/mol) con enfermedades asociadas [19]. El cribado se hace en todos los adultos a partir de los 35 años. En las personas con sobrepeso y al menos un factor de riesgo, se hace a cualquier edad [10].

Las diferencias étnicas en la diabetes tipo 2 son una realidad [20]. En comparación con la población caucásica, el riesgo es dos veces mayor en afroamericanos, 2,5 veces en hispanos y 3 veces en sudasiáticos y en los nativos americanos. Las prevalencias extremas llegan al 50% en los indios Pima (EE. UU.). Los asiáticos presentan mayor riesgo de diabetes con un IMC 5 kg/m² menor y una edad 10 años más joven. Además tienen un fenotipo distinto, con más adiposidad visceral, déficit beta-secretor más severo y progresión más rápida hacia tratamiento con insulina [20].

Las diferencias entre diversas etnias reflejan la interacción compleja entre predisposición genética y adaptaciones evolutivas. Los genes «ahorradores» favorecían el depósito de reservas de grasa y suponían una ventaja cuando el alimento escaseaba, pero se vuelven desventajosos en el entorno moderno. Se suman factores epigenéticos (por ejemplo, programación fetal por malnutrición materna seguida de exceso calórico postnatal). También cuentan los determinantes socioeconómicos (acceso desigual a alimentación saludable, servicios médicos y educación) [1]. La respuesta al tratamiento también varía entre etnias. Los asiáticos responden mejor a los inhibidores de DPP-4 (una clase de medicamentos antidiabéticos en comprimidos). Los nativos americanos tienen mayor riesgo de enfermedad renal crónica diabética, por lo que requieren un cribado más intensivo [21].

Los alimentos ultraprocesados son ricos en azúcares añadidos, grasas trans y sodio. Aumentan el riesgo de diabetes en al menos un 10% por cada 10% de aumento en el aporte calórico de esta categoría [22] [23]. La explicación consiste en el alto índice glucémico que lleva a hiperinsulinemia crónica, alta densidad calórica que promueve la sobrealimentación y aditivos que perturban el microbioma intestinal. Las bebidas azucaradas aumentan el riesgo de diabetes en un 20% por porción diaria, mediante un aporte masivo de fructosa [24]. Los zumos de fruta 100% naturales (sin azúcares añadidos, pero ricos en el azúcar propio de la fruta) lo aumentan menos, en torno a un 7% por porción diaria [25]. La fructosa induce una producción hepática aumentada de lípidos, con su depósito local y, en consecuencia, resistencia a la insulina a nivel hepático.

La carne roja procesada (beicon, salami, salchichas) aumenta el riesgo de diabetes en un 37% por cada 50 g diarios [24]. Este efecto proviene del aporte de hierro hémico, nitratos/nitritos y productos de glicación avanzada, que inducen estrés oxidativo e inflamación. Los cereales refinados y el arroz blanco (más de 5 porciones semanales) duplican el riesgo en comparación con los cereales integrales por la pérdida de fibras y vitaminas B. Por el contrario, un consumo óptimo de cereales integrales, verduras, fruta y lácteos se asocia a un riesgo un 42% menor [24].

El estrés psicosocial crónico activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (el sistema por el cual el cerebro ordena a las glándulas suprarrenales que liberen hormonas del estrés) y el sistema nervioso simpático. Así aumentan el cortisol y las catecolaminas [26]. Estas hormonas inducen resistencia a la insulina por varios mecanismos. Estimulan la producción hepática de glucosa, inhiben la captación muscular de glucosa, liberan ácidos grasos libres del tejido adiposo y redistribuyen la adiposidad hacia un patrón visceral (peligroso) [27]. El cortisol crónicamente elevado se asocia con la duplicación del riesgo de diabetes. Los mecanismos de adaptación conductual pueden amplificar el riesgo de diabetes.

El estrés crónico conduce a alimentación emocional, con preferencia por alimentos densos en calorías («alimentos de confort»). Aparecen después el sedentarismo por fatigabilidad y falta de motivación, pero también el sueño insuficiente o fragmentado, que altera el metabolismo de la glucosa. Se añade la reducida adherencia a las recomendaciones de estilo de vida saludable [26]. El estrés ocupacional aumenta la incidencia de diabetes, y la depresión aumenta el riesgo de diabetes en torno a un 18% [28]. La relación va en los dos sentidos: la aparición de diabetes aumenta en torno a un 24% el riesgo de una depresión posterior [27] [29]. Las intervenciones de reducción del estrés (por ejemplo, mindfulness) mejoran el control glucémico, con una disminución de la HbA1c de 0,5 puntos porcentuales. Esto demuestra el potencial terapéutico del manejo del estrés.

El tabaquismo aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en aproximadamente un 37% en fumadores activos y en casi un 60% en quienes fuman al menos 20 cigarrillos al día [30]. En exfumadores el riesgo sigue siendo un 14–20% mayor [30]. El efecto es proporcional a la dosis. La nicotina induce resistencia a la acción de la insulina mediante activación simpática y liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo. El monóxido de carbono induce hipoxia tisular crónica leve. El cadmio y los hidrocarburos policíclicos inducen estrés oxidativo a nivel pancreático [31]. Dejar de fumar puede aumentar temporalmente el riesgo de diabetes, por el aumento de peso. El beneficio a largo plazo supera este riesgo transitorio [30].

El consumo excesivo de alcohol (más de dos unidades diarias o grandes cantidades de una sola vez) aumenta el riesgo de diabetes, mediante pancreatitis crónica, esteatosis hepática y desnutrición [32]. La cerveza y las bebidas dulces alcohólicas confieren mayor riesgo por los carbohidratos añadidos. En quienes han bebido mucho, dejar el alcohol reduce gradualmente el riesgo de diabetes. Aun así, el riesgo permanecerá más elevado que el de la población general durante el resto de sus vidas. El patrón mediterráneo de consumo (constante, muy bajo) disminuye ligeramente el riesgo asociado al alcohol en comparación con el patrón nórdico (episódico, excesivo) [32].

Los glucocorticoides (la cortisona y los medicamentos afines, por ejemplo la prednisona) son los más diabetogénicos. En tratamientos prolongados, aumentan ligeramente la glucemia en dos tercios de los pacientes e inducen diabetes en el 20% de ellos [33]. Actúan estimulando la producción hepática de glucosa, inhibiendo la secreción y la acción de la insulina y redistribuyendo la grasa hacia un patrón cushingoide (en el tronco y la nuca). El riesgo de diabetes aumenta con la dosis (desde 7,5 mg de prednisolona o equivalente) y la duración (desde 3 meses). Ninguno de los medicamentos mencionados a continuación se suspende ni se modifica sin el médico que lo ha prescrito. La diabetes inducida por glucocorticoides puede persistir después de suspenderlos en aproximadamente un cuarto de los casos [33]. Las estatinas aumentan ligeramente el riesgo de diabetes, al reducir la secreción de insulina y la captación muscular de glucosa.

Sus beneficios cardiovasculares son tan grandes que conviene mantener el tratamiento sin interrupción [33]. Los antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina) aumentan el riesgo tres veces mediante aumento de peso (promedio de 10 kg) y un efecto citotóxico directo sobre las células beta [33]. Los diuréticos tiazídicos en dosis altas (más de 25 mg de hidroclorotiazida) aumentan el riesgo en un 30% por pérdida de potasio. Los betabloqueantes no selectivos enmascaran la hipoglucemia y reducen ligeramente la sensibilidad a la insulina. Los inhibidores de la proteasa (tratamiento VIH), tacrolimus (medicación postrasplante) y ácido nicotínico en dosis farmacológicas son otras clases con riesgo asociado de diabetes [33]. Requieren monitorización glucémica al inicio y eventual ajuste de dosis.