Facteurs de risque et causes du diabète de type 2

Les principaux facteurs de risque non modifiables incluent :

• les antécédents familiaux positifs — 3 fois plus de risque avec un parent atteint, 5–6 fois avec les deux [1] ;
• l'âge au-dessus de 45 ans — le risque augmente à chaque décennie ;
• l'origine ethnique à haut risque — Sud-Asiatiques, Africains, Hispaniques, Amérindiens ;
• les antécédents de diabète gestationnel — risque près de 10 fois plus élevé [2] ;
• le syndrome des ovaires polykystiques — risque 3 fois plus élevé [3].

Les modifications génétiques n'expliquent que 20 % de la susceptibilité, et le gène TCF7L2 confère le plus grand risque individuel, comme le montre la figure ci-dessous [4].

Les principaux facteurs modifiables sont l'obésité abdominale, la sédentarité et une alimentation riche en glucides raffinés et en graisses saturées [8]. L'obésité abdominale correspond à un tour de taille au-dessus de 102 cm chez les hommes et 88 cm chez les femmes (risque 5 fois plus élevé) [5]. La sédentarité, c'est-à-dire beaucoup de temps passé assis, double le risque [6] [7]. Parmi les principaux marqueurs biochimiques prédictifs figure le prédiabète (5–10 % de progression annuelle vers le diabète). S'y ajoutent les triglycérides au-dessus de 250 mg/dL (2,8 mmol/L) et le cholestérol HDL en dessous de 35 mg/dL (0,9 mmol/L) [9] [10].

L'obésité, en particulier la distribution viscérale du tissu adipeux, augmente progressivement la résistance à l'action de l'insuline [11]. Le tissu adipeux libère des acides gras libres qui gagnent les muscles et le foie. Là, ils font s'accumuler des métabolites lipidiques toxiques (par ex. céramides, diacylglycérol), qui bloquent l'action de l'insuline. Les adipocytes hypertrophiés (gonflés) sécrètent un profil altéré d'adipokines, ce qui crée un état d'inflammation chronique de bas grade qui perturbe davantage le métabolisme du glucose [12]. Le risque de diabète augmente avec l'IMC. En général, chaque kg supplémentaire augmente le risque, avec de larges variations individuelles [13].

Paradoxalement, 10 % des patients atteints de DT2 ont un poids normal, mais présentent en revanche une adiposité viscérale accrue. Elle est détectable par DEXA (un examen qui mesure la composition corporelle) ou IRM, des explorations rarement utilisées en pratique courante dans ce but. Certains d'entre eux ont en fait un DT1, forme LADA. La perte de 10 % du poids améliore considérablement la sensibilité à l'insuline. Une perte soutenue de plus de 15 kg peut induire une rémission chez la majorité des cas récemment diagnostiqués [14]. Cela s'obtient par la réduction de la lipotoxicité et la récupération de la fonction des cellules bêta.

Le diabète de type 2 a une composante héréditaire forte. Dans les études de jumeaux, l'héritabilité est estimée à environ 72 % [15]. Le risque est 2 à 3 fois plus élevé quand l'un des parents a un diabète et 5 à 6 fois plus élevé quand les deux en ont un [1]. La transmission génétique est complexe. Plus de 400 variantes génétiques fréquentes ont été identifiées, mais elles n'expliquent que 20 % de la susceptibilité. Le reste tient à des variantes rares à effet important ou à des interactions gène-environnement encore non découvertes [1].

L'agrégation familiale ne reflète pas seulement des gènes communs, mais aussi un environnement commun. Les proches partagent habitudes alimentaires, niveau d'activité physique, statut socio-économique et accès aux services médicaux. L'épigénétique joue elle aussi un rôle important. L'exposition intra-utérine à l'hyperglycémie maternelle programme le métabolisme fœtal et augmente le risque de diabète de 30 % [1]. Après la naissance, les modifications épigénétiques induites par l'alimentation et le mode de vie peuvent être transmises aux descendants. Le dépistage des familles ayant un membre atteint de diabète identifie la présence de prédiabète chez près de la moitié des apparentés du premier degré. Cela permet une intervention préventive sur le mode de vie, qui peut réduire la progression vers le diabète de 58 % [16].

La sédentarité, c'est-à-dire beaucoup de temps passé assis, double le risque de diabète, quelle que soit l'activité physique pratiquée le reste du temps [6] [7]. Les principaux mécanismes seraient la diminution de la masse musculaire métaboliquement active et la réduction de la densité mitochondriale. S'y ajoute la régulation à la baisse des transporteurs de glucose dans les muscles (la baisse de leur nombre). Chaque heure supplémentaire devant la télévision augmente le risque de 10 % [17].

L'inactivité physique altère considérablement le métabolisme de l'organisme. Après seulement trois jours d'immobilisation, la sensibilité à l'insuline diminue de 30 %, et après deux semaines tu peux déjà développer une intolérance au glucose (prédiabète). La contraction musculaire active des voies insulino-indépendantes de captation du glucose, qui restent actives 1–2 jours. C'est pourquoi l'exercice physique d'intensité modérée réduit l'incidence du diabète. Interrompre la sédentarité toutes les 30 minutes par trois minutes d'activité légère améliore l'équilibre glycémique surtout après les repas.

Le vieillissement augmente le risque de diabète par des processus physiologiques inévitables. Parmi eux, le déclin de la masse musculaire de 1 % par an après 30 ans, le dysfonctionnement mitochondrial progressif et l'accumulation de cellules sénescentes. Ces dernières sécrètent des facteurs pro-inflammatoires. La fonction des cellules bêta diminue d'environ 0,5 % par an après l'âge de 20 ans. La prévalence du diabète augmente rapidement avec l'âge. Elle est inférieure à 1 % à 20 ans, de 5 % à 40 ans, de 15 % à 60 ans et jusqu'à 40 % à 80 ans [18].

L'incidence du diabète atteint un pic entre 65 et 74 ans, lorsque convergent le déclin physiologique et l'accumulation des facteurs de risque. Le diabète chez la personne âgée a comme particularités un début insidieux, souvent masqué par d'autres maladies, un risque accru d'hypoglycémie et un risque plus élevé de complications. Paradoxalement, le diabète débutant après 75 ans a un meilleur pronostic. Il se gère avec des cibles glycémiques choisies selon l'état de santé, et non selon l'âge. La cible d'HbA1c est inférieure à 7,0–7,5 % (53–58 mmol/mol) chez la personne âgée en bonne santé et à 8 % (64 mmol/mol) en cas de maladies associées [19]. Le dépistage se fait chez tous les adultes à partir de 35 ans. Chez les personnes en surpoids présentant au moins un facteur de risque, il se fait à tout âge [10]. On privilégie alors la qualité de vie et la prévention de l'hypoglycémie plutôt que le contrôle strict.

Les différences ethniques dans le diabète de type 2 sont une réalité [20]. Par rapport à la population d'origine européenne, le risque est deux fois plus élevé chez les Afro-Américains et 2,5 fois chez les Hispaniques. Il est 3 fois plus élevé chez les Sud-Asiatiques et chez les Amérindiens. Il atteint des prévalences extrêmes, de 50 %, chez les Indiens Pima (États-Unis). Les Asiatiques présentent un risque accru de diabète pour un IMC inférieur de 5 kg/m² et à un âge inférieur de 10 ans. Ils ont en outre un phénotype distinct, avec plus d'adiposité viscérale, un déficit de sécrétion bêta plus sévère et une progression plus rapide vers le traitement par insuline [20].

Les différences entre les groupes ethniques reflètent l'interaction complexe entre prédisposition génétique et adaptations évolutives. Les « gènes d'épargne » favorisaient la constitution de réserves de graisse et représentaient un avantage quand la nourriture était rare, mais deviennent désavantageux dans l'environnement moderne. S'y ajoutent des facteurs épigénétiques (par ex. programmation fœtale par malnutrition maternelle suivie d'excès calorique postnatal) et des déterminants socio-économiques (accès inégal à une alimentation saine, aux services médicaux et à l'éducation) [1]. La réponse au traitement varie également selon l'origine ethnique. Les Asiatiques répondent mieux aux inhibiteurs de la DPP-4 (une classe de médicaments antidiabétiques en comprimés). Les Amérindiens ont un risque accru de maladie rénale chronique diabétique, ce qui impose un dépistage renforcé de celle-ci [21].

Les aliments ultra-transformés sont riches en sucres ajoutés, graisses trans et sodium. Chaque augmentation de 10 % de l'apport calorique issu de cette catégorie accroît le risque de diabète d'au moins 10 % [22] [23]. L'explication réside dans l'index glycémique élevé conduisant à une hyperinsulinémie chronique, une densité calorique élevée favorisant la surconsommation et des additifs qui perturbent le microbiome intestinal. Les boissons sucrées augmentent le risque de diabète de 20 % par portion quotidienne, par un apport massif de fructose [24]. Les jus de fruits 100 % naturels (sans sucre ajouté, mais riches en sucre du fruit) l'augmentent moins, d'environ 7 % par portion quotidienne [25]. Le fructose induit une production hépatique accrue de lipides, avec leur dépôt local et, par conséquent, une résistance à l'insuline au niveau hépatique.

La viande rouge transformée (bacon, salami, saucisses) augmente le risque de diabète de 37 % par 50 g quotidiens. L'effet passe par le fer hémique, les nitrates/nitrites et les produits de glycation avancée, qui induisent stress oxydatif et inflammation [24]. Les céréales raffinées et le riz blanc (plus de 5 portions hebdomadaires) doublent le risque par rapport aux céréales complètes par la perte de fibres et de vitamines B. À l'opposé, une consommation optimale de céréales complètes, de légumes, de fruits et de produits laitiers est associée à un risque plus faible de 42 % [24].

Le stress psychosocial chronique active l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (le système par lequel le cerveau ordonne aux glandes surrénales de libérer les hormones du stress) et le système nerveux sympathique. Le cortisol et les catécholamines augmentent alors [26]. Ces hormones induisent une résistance à l'insuline par plusieurs mécanismes. Elles stimulent la production hépatique de glucose, inhibent la captation musculaire de glucose, libèrent des acides gras libres du tissu adipeux. Elles redistribuent aussi la graisse vers une répartition viscérale (dangereuse) [27]. Le cortisol chroniquement élevé est associé à un doublement du risque de diabète. Les mécanismes d'adaptation comportementale peuvent amplifier le risque de diabète.

Le stress chronique conduit à une alimentation émotionnelle, avec une préférence pour les aliments denses en calories (« aliments réconfortants »). Apparaissent ensuite la sédentarité par fatigabilité et manque d'entrain, mais aussi un sommeil insuffisant ou fragmenté, qui altère le métabolisme du glucose. S'y ajoute une moindre adhésion aux recommandations de mode de vie sain [26]. Le stress professionnel augmente l'incidence du diabète, et la dépression augmente le risque de diabète d'environ 18 % [28]. Le lien va dans les deux sens : l'apparition du diabète augmente d'environ 24 % le risque d'une dépression ultérieure [27] [29]. Les interventions de réduction du stress (par ex. la pleine conscience) améliorent l'équilibre glycémique, avec une baisse de l'HbA1c de 0,5 point de pourcentage. La gestion du stress a donc un réel potentiel thérapeutique.

Le tabagisme augmente le risque de diabète de type 2 d'environ 37 % chez les fumeurs actifs et de près de 60 % chez ceux qui fument au moins 20 cigarettes par jour [30]. Chez les anciens fumeurs, l'excès de risque reste de 14 à 20 % [30]. L'effet est proportionnel à la dose. La nicotine induit une résistance à l'action de l'insuline, par activation sympathique et libération d'acides gras libres du tissu adipeux. Le monoxyde de carbone entretient une légère hypoxie tissulaire chronique. Le cadmium et les hydrocarbures polycycliques induisent un stress oxydatif au niveau pancréatique [31]. L'arrêt du tabac peut augmenter temporairement le risque de diabète par gain de poids, mais le bénéfice à long terme dépasse ce risque transitoire [30].

La consommation excessive d'alcool (plus de deux unités quotidiennes ou beaucoup en une fois) augmente le risque de diabète, par pancréatite chronique, stéatose hépatique et malnutrition [32]. La bière et les boissons alcoolisées sucrées confèrent un risque plus élevé par les glucides ajoutés. Chez les anciens gros consommateurs, l'arrêt de l'alcool réduit progressivement le risque de diabète. Celui-ci restera cependant plus élevé que dans la population générale, pour le reste de leur vie. Le mode de consommation méditerranéen (régulier, très modéré) diminue légèrement le risque associé à l'alcool par rapport au mode de consommation nordique (épisodique, excessif) [32].

Les glucocorticoïdes (la cortisone et les médicaments apparentés, par exemple la prednisone) sont les plus diabétogènes. En traitement prolongé, ils augmentent légèrement la glycémie chez deux tiers des patients et induisent un diabète chez 20 % d'entre eux [33]. Les principaux mécanismes sont la stimulation de la production hépatique de glucose et l'inhibition de la sécrétion et de l'action de l'insuline. S'y ajoute la redistribution de la graisse vers une répartition cushingoïde (sur le tronc et la nuque). Le risque de diabète augmente avec la dose (à partir de 7,5 mg de prednisolone ou équivalent) et la durée (à partir de 3 mois). Aucun des médicaments ci-dessous ne doit être arrêté ni modifié sans l'avis du médecin qui l'a prescrit. Le diabète induit par les glucocorticoïdes peut persister après leur arrêt dans environ un quart des cas [33]. Les statines augmentent légèrement le risque de diabète, par réduction de la sécrétion d'insuline et de la captation musculaire de glucose.

Leurs bénéfices cardiovasculaires sont toutefois si importants qu'il reste très utile de ne pas les interrompre [33]. Les antipsychotiques atypiques (olanzapine, clozapine, quétiapine) multiplient le risque par trois. Ils agissent par la prise de poids (en moyenne 10 kg) et par un effet toxique direct sur les cellules bêta [33]. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses (plus de 25 mg d'hydrochlorothiazide) augmentent le risque de 30 % par perte de potassium. Les bêtabloquants non sélectifs masquent l'hypoglycémie et réduisent légèrement la sensibilité à l'insuline. Les inhibiteurs de protéase (traitement du VIH), le tacrolimus (traitement après une transplantation) et l'acide nicotinique à doses pharmacologiques sont d'autres classes associées à un risque de diabète. Elles imposent une surveillance glycémique au début du traitement et, éventuellement, des ajustements de dose [33].